Takeda Pharmaceutical : präsentiert wachsende Krebsmittel-Pipeline und diversifiziertes Onkologie-Portfolio auf bevorstehenden wissenschaftlichen Tagungen

– Neue Ergebnisse, die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) vorgestellt werden, zeigen Fortschritte bei Medikamenten zur Erfüllung des ungedeckten medizinischen Bedarfs bei verschiedenen Krebsarten – – Acht von Takeda gesponserte Abstracts für die Präsentation auf der ASCO 2019 und 11 für die Präsentation auf der EHA 2019 angenommen –

Wie Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502/NYSE:TAK) heute bekannt gab, wird das Unternehmen Daten auf der 55. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), die vom 31. Mai bis 4. Juni in Chicago stattfindet, und auf dem 24. Kongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) vorstellen, der vom 13. bis 16. Juni in Amsterdam stattfindet.

„Wir freuen uns darauf, Ergebnisse auf der ASCO-Jahrestagung und dem EHA-Kongress zu präsentieren und die Fortschritte unseres Portfolios bei soliden Tumoren und Blutkrebs zu demonstrieren, die wir sowohl in der klinischen Forschung als auch in der Praxis erzielt haben“, so Phil Rowlands, Ph.D., Head, Oncology Therapeutic Area Unit, Takeda. „Diese Daten unterstreichen unser fortgesetztes Engagement für die onkologische Arzneimittelforschung sowie die Entwicklung und Bereitstellung von Medikamenten für Krebspatienten.”

Auf der ASCO-Tagung stellt Takeda Daten aus seinem Lungen- und Hämatologie-Portfolio vor. Ergebnisse einer offenen Phase-1/2-Multicenterstudie zur Erstanwendung von TAK-788 am Menschen werden im Rahmen eines Vortrags vorgestellt. Die laufende Studie untersucht die Antitumoraktivität und Sicherheit von TAK-788 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), deren Tumoren EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)-Exon-20-Insertionsmutationen aufweisen. Außerdem ist Takeda mit drei Posterpräsentation vertreten, die das Engagement des Unternehmens für fundiertere Erkenntnisse über Patienten mit ALK+ (anaplastische Lymphom-Kinase-positivem) NSCLC demonstrieren, die mit ALUNBRIG^® ((Brigatinib) behandelt werden, deutlich machen. Die Phase-3-Studie PhALLCON – eine laufende Studie zur Wirksamkeit von ICLUSIG^® (Ponatinib) in Kombination mit intensitätsreduzierter Chemotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie(Ph+ ALL) – wird im Rahmen einer Poster-Präsentation vorgestellt. Außerdem werden zusätzliche Daten der Studien ECHELON-1 und ECHELON-2 zur Prüfung von ADCETRIS^® (Brentuximab Vedotin) als Erstlinientherapieoption bei Patienten mit neu diagnostiziertem Hodgkin-Lymphom im Stadium III und IV bzw. bei CD30+ peripherem T-Zell-Lymphom zusammen mit Seattle Genetics präsentiert.

Auf dem EHA-Kongress werden zusätzliche Analysen aus der TOURMALINE-MM3-Studie, die NINLARO^™ (Ixazomib) als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom untersucht, darunter Analysen zu Lebensqualität und Behandlungsergebnissen bei Patienten, die unter Erhaltungstherapie mit Ixazomib ein tieferes Ansprechen zeigten. Weiterhin werden vorläufige demographische Daten, Patientencharakteristika zu Studienbeginn und elektronische patientenberichtete Endpunkte bei Teilnehmern der US-Studie MM-6 präsentiert. In dieser Studie wurden Patienten mit multiplem Myelom untersucht, die von einer Therapie mit VELCADE^® (Bortezomib) auf eine Therapie mit NINLARO übergingen, präsentiert. Auch werden auf dem Kongress Ergebnisse aus der klinischen Praxis vorgestellt, darunter Ergebnisse der INSIGHT-MM-Studie, einer globalen, prospektiven, nicht interventionellen Beobachtungsstudie zu den Symptomen, Therapieschemata und -ergebnissen beim multiplem Myelom, aufgeschlüsselt nach Alter und geografischer Region. ADCETRIS wird in Präsentationen bereits vorgelegter Daten dargestellt, darunter Drei-Jahres-Ergebnisse der ECHELON-1-Studie, die im Rahmen eines Vortrags erörtert werden, sowie Ergebnisse der ECHELON-2-Studie.

Zu den für die Präsentation auf der ASCO 2019 bzw. EHA 2019 angenommenen acht bzw. 11 von Takeda-gesponserten Abstracts gehören

Jahrestagung der ASCO 2019

Hinweis: Alle aufgeführten Zeiten sind in CDT (Central Daylight Time) angegeben.

TAK-788

• Antitumor Activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. Abstract 9007. Vortrag. Montag, 3. Juni, 10:12 – 10:24 Uhr (Halle B1).

ALUNBRIG (Brigatinib)

• Brigatinib (BRG) Versus Crizotinib (CRZ) in Asian Versus Non-Asian Patients (pts) in the Phase 3 ALTA-1L Trial. Abstract 9026. Posterpräsentation. Sonntag, 2. Juni, 8 – 11 Uhr (Halle A).
• Phase 2 Study of Brigatinib in Patients (pts) with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)−Positive, Advanced Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC) that Progressed on Alectinib or Ceritinib. Abstract TPS9115. Posterpräsentation. Sonntag, 2. Juni, 8 – 11 Uhr (Halle A).
• Health-Related Quality of Life (HRQoL) Results from ALTA-1L: Phase 3 Study of Brigatinib vs Crizotinib as First-Line (1L) ALK Therapy in Advanced ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Abstract 9084. Posterpräsentation. Sonntag, 2. Juni, 8 – 11 Uhr (Halle A).

ICLUSIG (Ponatinib)

• Phase 3 PhALLCON Study: Ponatinib (PON) vs Imatinib (IM) With Reduced-Intensity Chemotherapy (CT) in Patients (pts) With Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome–Positive (Ph+) ALL. Abstract TPS7061. Posterpräsentation. Montag, 3. Juni, 8 – 11 Uhr

ADCETRIS (Brentuximab Vedotin)

• Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage 3/4 Classical Hodgkin Lymphoma: Three-Year Update of the ECHELON-1 Study. Abstract 7532. Posterpräsentation. Montag, 3. Juni, 8 – 11 Uhr (Halle A).
• Response to Brentuximab Vedotin by CD30 Expression: Results from Five Trials in PTCL, CTCL, and B-Cell Lymphomas. Abstract 7543. Posterpräsentation. Montag, 3. Juni, 8 – 11 Uhr (Halle A).
• Response to A+CHP by CD30 Expression in the ECHELON-2 Trial. Abstract 7538. Posterpräsentation. Montag, 3. Juni, 8 – 11 Uhr (Halle A).

24.EHA-Kongress

Hinweis: Alle aufgeführten Zeiten sind in mitteleuropäischer Zeit angegeben.

Multiples Myelom/NINLARO (Ixazomib)

• Deepening Responses Seen with Ixazomib Maintenance Post-Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) are Associated with Prolonged Progression-Free Survival – Analysis from the TOURMALINE-MM3 Study. Abstract PS1382. Posterpräsentation. Samstag, 15. Juni, 17.30 – 19.00 Uhr (Poster-Bereich).
• Health-related Quality of Life (HRQoL) Outcomes of Oral Ixazomib Maintenance Therapy Post Autologous Stem Cell Transplant (ASCT) In Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) from TOURMALINE-MM3. Abstract PF626. Posterpräsentation. Freitag, 14. Juni, 17.30-19.00 Uhr. (Poster-Bereich).
• Evolving Treatment Patterns in Multiple Myeloma (MM) Differ by Age and Region: Analysis from INSIGHT-MM, A Global, Prospective, Observational Study. Abstract PF601. Posterpräsentation. Freitag, 14. Juni, 17.30-19.00 Uhr. (Posterbereich).
• Long-Term Proteasome Inhibition (LTPI) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): US MM-6, A Real-World (RW) Study Transitioning from Bortezomib (Btz) to Ixazomib (Ixa). Abstract PF729. Posterpräsentation. Freitag, 14. Juni, 17.30-19.00 Uhr. (Posterbereich).
• Comparative Effectiveness of Triplets Containing Bortezomib (B), Carfilzomib (C), Daratumumab (D), or Ixazomib (I) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) in Routine Care in the US. Abstract PS1419. Posterpräsentation. Samstag, 15. Juni, 17.30 – 19.00 Uhr (Posterbereich).
• Characteristics and Treatment Outcomes of Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Non-Stem Cell Transplant (nSCT) Patients in the UK, Germany, and France. Abstract PS1411. Posterpräsentation. Samstag, 15. Juni, 17.30 – 19.00 Uhr (Posterbereich).
• Evolving Treatment Patterns in Non-Stem Cell Transplant (nSCT) Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Results from a Real-World Chart Review in France, Germany, and the UK. Abstract PS1416. Posterpräsentation. Samstag, 15. Juni, 17.30 – 19.00 Uhr (Posterbereich).
• Impact of Patients Characteristics on Health-Related Quality of Life in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Results From The CharisMMa Study. Abstract PF615. Posterpräsentation. Freitag, 14. Juni, 17.30-19.00 Uhr. (Posterbereich).

ADCETRIS (Brentuximab Vedotin)

• Frontline Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage 3/4 Classical Hodgkin Lymphoma: 3-Year Update of the ECHELON-1 Study. Abstract S820. Vortrag. Samstag, 15. Juni, 12.00 – 12.15 Uhr (Halle 5).
• The ECHELON-2 Trial: Results of a Randomized, Double-Blind Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin and CHP (A+CHP) Versus CHOP in Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas. Abstract PS1070. Posterpräsentation. Samstag, 15. Juni, 17.30 – 19.00 Uhr (Posterbereich).
• Contemporary Treatment Patterns and Response in Relapse/Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL) in Clinical Practice in France, Germany, Italy, Spain and the United Kingdom. Abstract PS1256. Posterpräsentation. Samstag, 15. Juni, 17.30 – 19.00 Uhr (Posterbereich).

Weitere Informationen finden Sie in den Online-Programmen der ASCO-Tagung (https://meetings.asco.org/am/program) und des EHA-Kongresses (http://www.eha-2019.org/).

Über ADCETRIS

ADCETRIS ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Es besteht aus einem monoklonalen anti-CD30-Antikörper, der mithilfe einer patentierten Technologie von Seattle Genetics über einen proteasespaltbaren Linker mit dem Spindelgift Monomethylauristatin E (MMAE) verbunden ist. Das Linkersystem des ADC ist so konzipiert, dass es in der Blutbahn stabil bleibt. Erst nach Internalisierung des Konjugats in die CD30-positiven Tumorzellen wird MMAE freigesetzt.

ADCETRIS zur intravenösen Infusion hat von der US-Gesundheitsbehörde FDA die Zulassung für sechs Indikationen bei erwachsenen Patienten erhalten: 1) nicht vorbehandeltes systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom (sALCL) oder andere CD30-exprimierende periphere T-Zell-Lymphome (PTCL), darunter angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome und nicht anders spezifiziertes PTCL, in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison, 2) nicht vorbehandeltes klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL) im Stadium III oder IV in Kombination mit Chemotherapie, (3) cHL mit hohem Rezidiv- oder Progressionsrisiko als Konsolidierung nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (auto-HSCT), (4) cHL nach dem Versagen einer auto-HSCT oder nach dem Versagen von mindestens zwei vorherigen Polychemotherapien bei Patienten, bei denen keine auto-HSCT in Betracht kommt, (5) sALCL nach dem Versagen von mindestens einer vorherigen Polychemotherapie und (6) primäres kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (pcALCL) oder CD30-exprimierende Mycosis fungoides (MF) nach einer vorherigen systemischen Therapie.

Health Canada hat ADCETRIS für rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom und sALCL im Jahr 2013 mit Auflagen zugelassen und ADCETRIS eine uneingeschränkte Zulassung 2017 für die Konsolidierungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko, 2018 für Erwachsene mit pcALCL oder CD30-expremierender MF, die zuvor eine systemische Therapie erhalten hatten, und 2019 für das nicht vorbehandeltem Hodgkin-Lymphom im Stadium IV in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin erteilt.

ADCETRIS hat im Oktober 2012 von der Europäischen Kommission eine bedingte Marktzulassung erhalten. Die in Europa zugelassenen Indikationen sind: (1) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom nach einer ASCT oder nach mindestens zwei vorhergehenden Therapien, wenn ASCT oder Polychemotherapie keine Behandlungsoptionen sind, (2) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL, (3) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem Hodgkin-Lymphom, bei denen nach einer ASCT ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht, und (4) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie und (5) zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandeltem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom im Stadium IV in Kombination mit AVD.

ADCETRIS hat von den Regulierungsbehörden in mehr als 70 Ländern eine Marktzulassung für das rezidivierte oder refraktäre Hodgkin-Lymphom und sALCL erhalten. Bitte beachten Sie die nachstehenden wichtigen Sicherheitsinformationen.

ADCETRIS wird zurzeit in mehr als 70 klinischen Studien auf breiter Basis geprüft, darunter eine Phase-3-Studie für Erstlinientherapie bei Hodgkin-Lymphom (ECHELON-1) und eine weitere Phase-3-Studie für Erstlinientherapie bei CD30-positiven peripheren T-Zell-Lymphomen (ECHELON-2). Hinzu kommen Studien zu zahlreichen weiteren Arten von CD30-positiven Malignomen.

Seattle Genetics und Takeda entwickeln ADCETRIS gemeinsam. Gemäß den Bedingungen der Kooperationsvereinbarung hält Seattle Genetics die Vermarktungsrechte an ADCETRIS in den USA und Kanada, während Takeda die Vermarktungsrechte in der übrigen Welt besitzt. Seattle Genetics und Takeda tragen die Finanzierungskosten der gemeinsamen Entwicklung von ADCETRIS zu gleichen Teilen, einzig in Japan ist Takeda für die Entwicklungskosten allein verantwortlich.

Wichtige Sicherheitsinformationen über ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) (Europäische Union)

Vor dem Verschreiben bitte die Fachinformation (SmPC) zu Rate ziehen.

GEGENANZEIGEN

ADCETRIS ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin und seine Hilfsstoffe. Überdies ist die kombinierte Anwendung von Bleomycin und ADCETRIS kontraindiziert, weil sie pulmonale Toxizität verursacht.

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John-Cunningham-Virus (JCV) auftreten, die zu PML und in der Folge zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung des latenten JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.

Patienten sollten engmaschig auf neue oder sich verstärkende neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf PML hinweisen können. Empfohlene Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchungen, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Ein negativer JVC-PCR-Befund schließt PML nicht aus. Eine Nachbehandlung und Evaluierung kann gerechtfertigt sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Die Verabreichung von ADCETRIS sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen werden und muss dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.

Dabei ist auf PML-Symptome zu achten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Anzeichen).

Pankreatitis: Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, wurde akute Pankreatitis beobachtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet. Patienten sollten engmaschig auf neu auftretende oder sich verstärkende Bauchschmerzen überwacht werden, die auf akute Pankreatitis hinweisen können. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase und Serumlipase sowie bildgebende Verfahren des Abdomens wie etwa Ultraschall und andere geeignete Diagnostikmethoden herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte ADCETRIS ausgesetzt werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, ist ADCETRIS dauerhaft abzusetzen.

Pulmonale Toxizität: Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wurde, wurden Fälle von pulmonaler Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom (ARDS) berichtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Auch wenn ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Neue bzw. sich verstärkende pulmonale Symptome (z. B. Husten oder Atemnot) sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln. Während der Abklärung und bis zur Besserung der Symptomatik ist eine Unterbrechung der Verabreichung in Betracht zu ziehen.

Schwere und opportunistische Infektionen: Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, sind schwere Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis beziehungsweise septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) und Herpes zoster sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jiroveci (Pneumocystispneumonie) und orale Kandidose berichtet worden. Die Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche Anzeichen einer schweren oder opportunistischen Infektion überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen: Bei ADCETRIS sind infusionsbedingte Sofort- und Spätreaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Patienten sind während und nach einer Infusion engmaschig zu überwachen. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Gabe von ADCETRIS sofort und endgültig abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion zu unterbrechen, und es sind geeignete medizinische Maßnahmen einzuleiten. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Bei Patienten mit Antikörpern gegen ADCETRIS treten infusionsbedingte Reaktionen häufiger und mit schwererem Verlauf auf.

Tumorlyse-Syndrom (TLS): Im Zusammenhang mit ADCETRIS wurden Fälle von TLS berichtet. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines TLS. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren behandelt werden.

Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann eine sensorische oder motorische PN verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise kumulativ und in den meisten Fällen reversibel. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer PN wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, Brennen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. Bei Patienten, die eine neue oder sich verschlimmernde PN erleiden, ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern oder zu reduzieren bzw. ADCETRIS abzusetzen.

Hämatologische Toxizität: Unter ADCETRIS können Anämie dritten oder vierten Grades, Thrombozytopenie und anhaltende (eine Woche oder länger) Neutropenie dritten oder vierten Grades auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden.

Febrile Neutropenie: Im Zusammenhang mit ADCETRIS wurden Fälle von febriler Neutropenie berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Patienten sind engmaschig auf Fieber zu überwachen und bei Auftreten einer febrilen Neutropenie mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren zu behandeln.

Bei Verabreichung von ADCETRIS in Kombination mit AVD wird die primäre Prophylaxe mit G-CSF für alle Patienten beginnend mit der ersten Dosis empfohlen.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): Unter ADCETRIS wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Beim Auftreten eines SJS oder TEN muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Gastrointestinale Komplikationen: Magen-Darm-Komplikationen wie Darmverschluss, Ileus, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Erosion, Geschwür, Perforation und Blutungen, teilweise mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. Neue oder sich verschlimmernde Magen-Darm-Komplikationen sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Hepatotoxizität: Es wurden erhöhte Alanin-Aminotransferase- (ALT) und Aspartat-Aminotransferase- (AST) Werte berichtet, darunter auch schwere Fälle von Lebertoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang. Bereits bestehende Lebererkrankungen, Komorbiditäten und Begleitmedikamente können das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, vor Einleitung der Therapie und dann in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Sollte eine Lebertoxizität auftreten, dann ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern oder anzupassen bzw. ADCETRIS abzusetzen.

Hyperglykämie: In Studien wurden bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) mit oder ohne Diabetes mellitus in der Krankengeschichte Fälle von Hyperglykämie berichtet. Bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum engmaschig überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete antidiabetische Behandlung vorgenommen werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörung: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor. Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass die MMAE-Ausscheidung durch schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und durch niedrige Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte.

CD30-positives CTCL: Die Stärke des Behandlungseffekts bei anderen CD30-positiven CTCL-Untergruppen als Mycosis fungoides (MF) und primärem, kutanem anaplastisch-großzelligem Lymphom (pcALCL) ist aufgrund fehlender Beweise auf höherer Evidenzebene unklar. In zwei einarmigen Phase-II-Studien mit ADCETRIS wurde eine Krankheitsaktivität bei dem Subtypen Sézary-Syndrom (SS), bei lymphomatoider Papulose (LyP) und in der gemischten CTCL-Histologie nachgewiesen. Diese Daten legen eine Ableitung der Wirksamkeit und Sicherheit für andere CD30-positive CTCL-Untergruppen nahe. Daher müssen die Risiken und Vorteile für jeden Patienten sorgfältig abgewogen werden und eine Behandlung bei anderen CD30-positiven CTCL-Patienten ist mit Vorsicht einzuleiten.

Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile: Dieses Arzneimittel enthält 13,2 mg Natrium pro Ampulle, was 0,7% der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.

WECHSELWIRKUNGEN

Bei Patienten, die gleichzeitig mit ADCETRIS einen starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Neutropenierisiko. Falls der Patient eine Neutropenie entwickelt, sind die Dosierungsempfehlungen für Neutropenie zurate zu ziehen (siehe Fachinformation Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Gabe von ADCETRIS und einem CYP3A4-Induktor veränderte die Plasma-Exposition von ADCETRIS nicht, reduzierte jedoch dem Anschein nach die Plasmakonzentration der MMAE-Metaboliten, die analysiert werden konnten. Es ist nicht davon auszugehen, dass ADCETRIS die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.

SCHWANGERSCHAFT: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus.

STILLZEIT: Es liegen keine Daten darüber vor, ob ADCETRIS oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Darum kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des potenziellen Risikos ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Abstillen oder die Unterbrechung/Aufgabe der ADCETRIS-Therapie ratsamer ist.

FERTILITÄT: In nichtklinischen Studien verursachte die Behandlung mit ADCETRIS eine Hodentoxizität und kann damit möglicherweise die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen: ADCETRIS kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geringfügig beeinträchtigen.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN

Monotherapie: Die als sehr häufig (≥ 10%) eingestuften unerwünschten Reaktionen waren: Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Müdigkeit, Durchfall, Pyrexie, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, Hautausschlag, Husten, Erbrechen, Arthralgie, periphere motorische Neuropathie, infusionsbezogene Reaktionen, Pruritus, Verstopfung, Dyspnoe, Gewichtsabnahme, Myalgie und Bauchschmerzen. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelreaktionen traten bei 12% der Patienten auf. Die Häufigkeit der Einzelfälle schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen lag bei ≤ 1%. Unerwünschte Reaktionen führten bei 24% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.

Kombinationstherapie: Bei der Untersuchung von ADCETRIS als Kombinationstherapie mit AVD bei 662 Patienten mit bisher unbehandeltem fortgeschrittenem HL waren die unerwünschten Reaktionen (≥ 10%): Neutropenie, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, periphere sensorische Neuropathie, Durchfall, Pyrexie, Alopezie, periphere motorische Neuropathie, Gewichtsabnahme, Bauchschmerzen, Anämie, Stomatitis, febrile Neutropenie, Knochenschmerzen, Schlaflosigkeit, verminderter Appetit, Husten, Kopfschmerzen, Arthralgie, Rückenschmerzen, Dyspnoe, Myalgie, Infektion der oberen Atemwege, erhöhte Alaninaminotransferase. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen traten bei 36% der Patienten auf. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen unter bei ≥ 3% der Patienten gehörten febrile Neutropenie (17%), Pyrexie (6%) und Neutropenie (3%). Unerwünschte Reaktionen führten bei 13% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.

Wichtige Sicherheitsinformationen über ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) (USA)

GERAHMTER WARNHINWEIS

PROGRESSIVE MULTIFOKALE LEUKENZEPHALOPATHIE (PML): Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wird, kann eine Infektion mit dem JC-Virus auftreten, die zu PML und in der Folge zum Tod führen kann.

Gegenanzeige

Die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin ist aufgrund von pulmonaler Toxizität (z. B. interstitielle Infiltration und/oder Entzündung) kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS verursacht eine vorwiegend sensorische PN. Von Fällen motorischer PN wurde ebenfalls berichtet. Eine durch ADCETRIS ausgelöste PN ist kumulativ. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, und Brennen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche zu überwachen. Bei Auftreten dieser Symptome sind entsprechende Dosisänderungen vorzunehmen.
• Anaphylaktische und infusionsbedingte Reaktionen: Infusionsreaktionen (IRR), darunter anaphylaktische Reaktionen, sind im Zusammenhang mit ADCETRIS aufgetreten. Patienten sollten während der Infusion überwacht werden. Im Falle einer IRR ist die Infusion zu unterbrechen, und es sind geeignete medizinische Maßnahmen zu ergreifen. Bei einer anaphylaktischen Reaktion ist die Infusion sofort dauerhaft abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung durchzuführen. Patienten, bei denen früher eine Infusionsreaktion aufgetreten war, sollten auf nachfolgende Infusionen vorbereitet werden. Eine Prämedikation kann Acetaminophen, ein Antihistaminikum und ein Kortikosteroid umfassen.
• Hämatologische Toxizitäten: Im Zusammenhang mit ADCETRIS wurde über tödliche und schwere Fälle von fiebriger Neutropenie berichtet. Bei ADCETRIS können anhaltende (≥1 Woche) schwerwiegende Neutropenie und Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades oder Anämie auftreten.
  
  Die Primärprophylaxe mit G-CSF sollte mit Zyklus 1 für Patienten beginnen, die ADCETRIS in Kombination mit einer Chemotherapie für ein zuvor unbehandeltes klassisches HL in Stadium III oder IV oder ein zuvor unbehandeltes PTCL erhalten.
  
  Vor der Verabreichung jeder ADCETRIS-Dosis sollte ein großes Blutbild erstellt werden Bei Patienten mit einer Neutropenie 3. oder 4. Grades sollten häufigere Kontrollen erfolgen. Patienten sollten auf Fieber überwacht werden. Entwickelt sich eine Neutropenie 3. oder 4. Grades, kann diese durch eine Verzögerung oder Senkung der Dosis, Therapieabbruch oder durch G-CSF-Prophylaxe bei späteren ADCETRIS-Gaben behandelt werden.
• Schwere und opportunistische Infektionen: Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, sind Infektionen wie Lungenentzündung, Bakteriämie und Sepsis bzw. septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) berichtet worden. Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen überwacht werden.
• Tumorlyse-Syndrom: Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast sollten engmaschig überwacht werden.
• Erhöhte Toxizität bei schwerer Nierenfunktionsstörung: Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades und Todesfälle traten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung häufiger auf als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu vermeiden.
• Erhöhte Toxizität bei mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung: Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades und Todesfälle traten bei Patienten mit mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung häufiger auf als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung zu vermeiden.
• Hepatotoxizität: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten traten tödliche und schwere Fälle von Hepatotoxizität auf. Die Fälle entsprachen einer hepatozellulären Schädigung, einschließlich erhöhter Transaminase- und/oder Bilirubin-Werte, und ereigneten sich nach der ersten ADCETRIS-Dosis oder einer Reexposition. Eine bereits bestehende Lebererkrankung, erhöhte Baseline-Leberenzymwerte und Begleitmedikationen können das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Leberenzym- und Bilirubin-Werte sind zu überwachen. Bei Patienten mit neuer, sich verschlimmernder oder wiederauftretender Hepatotoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.
• PML: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden tödliche Fälle von Infektionen mit dem JC-Virus, die zu PML führten, berichtet. Die ersten Symptome ereigneten sich zu verschiedenen Zeiten nach Beginn der Therapie mit ADCETRIS, wobei einige Fälle innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Exposition auftraten. Zu weiteren, neben der Therapie mit ADCETRIS möglicherweise dazu beitragenden Faktoren gehören frühere Therapien sowie Grunderkrankungen, die eine Immunsuppression verursachen könnten. Die Diagnose von PML sollte bei allen Patienten erwogen werden, die neu auftretende Anzeichen und Symptome von Störungen des Zentralnervensystems aufweisen. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei einem Verdacht auf PML zu unterbrechen und bei einer Bestätigung der Diagnose abzubrechen.
• Pulmonale Toxizität: Es wurden tödliche und schwere Ereignisse einer nichtinfektiösen pulmonalen Toxizität, darunter Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom, beobachtet. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome pulmonaler Toxizität, darunter Husten und Atemnot, zu überwachen. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden pulmonalen Symptomen ist die Verabreichung von ADCETRIS während der Untersuchung bis zur Besserung der Symptomatik zu unterbrechen.
• Schwere dermatologische Reaktionen: Es wurden tödliche und schwere Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) unter ADCETRIS berichtet. Tritt ein SJS oder TEN auf, ist die Behandlung mit ADCETRIS abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten.
• Gastrointestinale (GI) Komplikationen: Es wurden tödliche und schwere Fälle akuter Pankreatitis berichtet. Zu den weiteren tödliche und schwere Magen-Darm-Komplikationen gehören Perforation, Blutungen, Erosionen, Geschwüre, Darmverschluss, Enterokolitis, neutropenische Kolitis und Ileus. Ein Lymphom mit einem bereits bestehenden Magen-Darm-Befall kann das Risiko einer Perforation erhöhen. Bei dem Auftreten von neuen oder sich verschlimmernden Magen-Darm-Symptomen, darunter starke Bauschmerzen, sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• Embryofetale Toxizität: Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und Untersuchungen bei Tieren kann ADCETRIS zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis zu verhindern.

Die häufigsten (≥ 20% in einer Studie) Nebenwirkungen:

Periphere Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Neutropenie, Infektion der oberen Atemwege, Fieber, Verstopfung, Erbrechen, Alopezie, Gewichtsabnahme, Bauchschmerzen, Anämie, Stomatitis, Lymphopenie und Mukositis.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren beeinflusst möglicherweise die Exposition gegenüber Monomethylauristatin E (MMAE).

Anwendung bei bestimmten Patientengruppen

Mäßig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion: MMAE-Exposition und Nebenwirkungen sind erhöht. Eine Anwendung ist zu vermeiden.

Männern mit fortpflanzungsfähigen Geschlechtspartnerinnen sollte nahegelegt werden, während der Behandlung mit ADCETRIS und bis mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Patientinnen sollte nahegelegt werden, eine Schwangerschaft sofort zu melden und während der Behandlung mit ADCETRIS nicht zu stillen.

Weitere wichtige Sicherheitsinformationen, darunter besondere Warnhinweise (GERAHMTER WARNHINWEIS), sind den vollständigen Verschreibungsinformationen für ADCETRIS unter www.seattlegenetics.com oder http://www.ADCETRIS.com zu entnehmen.

Über ALUNBRIG^® (Brigatinib)

ALUNBRIG ist ein zielgerichtetes Krebstherapeutikum, das von ARIAD Pharmaceuticals, Inc. entwickelt und im Februar 2017 von Takeda erworben wurde.

• ALUNBRIG erhielt im April 2017 die beschleunigte Zulassung der US-Gesundheitsbehörde FDA für die Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, metastasiertem NSCLC, die Krankheitsprogression unter Crizotinib-Therapie oder Crizotinib-Unverträglichkeit zeigten. Die Zulassung für diese Indikation erfolgte im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens aufgrund der Tumoransprechrate und der Dauer des Ansprechens. Eine dauerhafte Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer bestätigenden Studie abhängen.
• Im Juli 2018 genehmigte Health Canada ALUNBRIG für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem ALK+ NSCLC, die während der Behandlung mit einem ALK-Hemmer (Crizotinib) eine Progression verzeichneten oder eine Unverträglichkeit gegenüber Crizotinib aufwiesen. Die Zulassungen von ALUNBRIG durch die FDA und Health Canada basierten in erster Linie auf den Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113).
• Im November 2018 erteilte die Europäische Kommission (EC) die Marktzulassung für ALUNBRIG als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ NSCLC, die zuvor mit Crizotinib behandelt worden waren.

ALUNBRIG erhielt von der FDA den Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) bei der Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC, deren Tumore gegen Crizotinib resistent sind. Weiterhin räumte die FDA dem Medikament den Orphan Drug-Status bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC sowie ROS1-positivem und EGFR-positivem NSCLC ein.

Das klinische Entwicklungsprogramm zu Brigatinib unterstreicht erneut das anhaltende Streben von Takeda, innovative Therapien für Menschen mit ALK-positivem NSCLC weltweit und die Gesundheitsfachkräfte, die sie behandeln, zu entwickeln. Zu dem vollständigen Studienprogramm gehören die folgenden klinischen Prüfungen:

• Phase-1/2-Studie zur Prüfung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Antitumorwirkung von ALUNBRIG
• Pivotale Phase-2-ALTA-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG für zwei Dosierungsschemata bei Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die Krankheitsprogression unter Crizotinib-Therapie zeigten
• Phase-3-ALTA-1L-Studie, eine weltweite durchgeführte randomisierte Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ohne Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor
• Einarmige Phase 2-Multicenterstudie an japanischen Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit Schwerpunkt auf Patienten, die Krankheitsprogression unter Alectinib-Therapie zeigten
• Weltweit durchgeführte, einarmige Phase-2-Studie zur Prüfung von ALUNBRIG bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die Krankheitsprogression unter Alectinib- oder Ceritinib-Therapie zeigten
• Weltweit durchgeführte, randomisierte Phase-3-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von ALUNBRIG versus Alectinib bei Teilnehmern mit ALK-positivem NSCLC, die Krankheitsprogression unter Crizotinib-Therapie zeigten

Zusätzliche Informationen über die klinischen Studien zu Brigatinib finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: Schwere, lebensbedrohliche und tödliche Lungennebenwirkungen im Sinne einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis sind unter der Einnahme von ALUNBRIG aufgetreten. In der Studie ALTA (ALTA) trat eine ILD/Pneumonitis bei 3,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe (90 mg einmal täglich) und 9,1 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe (180 mg einmal täglich mit einer 7-tägigen Lead-in-Phase mit 90 mg einmal täglich) auf. Die Nebenwirkungen im Sinne einer möglichen ILD/Pneumonitis traten früh (innerhalb von 9 Tagen nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG; medianer Beginn: 2 Tage) bei 6,4 Prozent der Patienten auf, wobei Nebenwirkungen 3. und 4. Grades bei 2,7 Prozent beobachtet wurden. Patienten sind hinsichtlich des Neuauftretens oder der Verschlechterung von Atembeschwerden (z. B. Atemnot, Husten etc.) zu überwachen, insbesondere während der ersten Woche nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei allen Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atembeschwerden auszusetzen und eine Abklärung hinsichtlich ILD/Pneumonitis oder anderer Ursachen der Atembeschwerden (z. B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie) muss umgehend erfolgen. Bei ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist entweder die Behandlung mit ALUNBRIG mit reduzierter Dosis nach Erholung bis zum Ausgangszustand wiederaufzunehmen oder ALUNBRIG dauerhaft absetzen. Bei ILD/Pneumonitis 3. oder 4. Grades oder Rezidiv der ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen.

Hypertonie: In der ALTA-Studie wurde über Hypertonie bei 11 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe, die ALUNBRIG erhielten, und 21 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Hypertonie 3. Grades trat insgesamt bei 5,9 Prozent der Patienten auf. Vor Beginn der Behandlung mit ALUNBRIG ist eine Kontrolle des Blutdrucks erforderlich. Während der Behandlung mit ALUNBRIG ist der Blutdruck nach 2 Wochen und danach mindestens einmal im Monat zu überwachen. Beim Auftreten einer Hypertonie 3. Grades trotz optimaler antihypertensiver Therapie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen. Bei Normalisierung des Blutdrucks oder Verbesserung auf Schweregrad 1 ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit einer geringeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Hypertonie 4. Grades oder Wiederauftreten einer Hypertonie 3. Grades ist das dauerhafte Absetzen der Behandlung mit ALUNBRIG zu erwägen. Bei Verabreichung von ALUNBRIG in Kombination mit Antihypertensiva, die eine Bradykardie verursachen, ist Vorsicht angezeigt.

Bradykardie: Bei der Verabreichung von ALUNBRIG kann eine Bradykardie auftreten. In der ALTA-Studie fanden sich Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute bei 5,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 7,6 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Bradykardie 2. Grades trat bei 1 (0,9%) Patienten in der 90-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind Herzfrequenz und Blutdruck zu überwachen. Lässt sich die gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, das bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschiger zu überwachen. Bei symptomatischer Bradykardie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Begleitmedikation auf Wirkstoffe zu überprüfen, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen können. Wenn eine Begleitmedikation, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, erkannt und abgesetzt oder in der Dosierung angepasst wurde, ist die Behandlung mit ALUNBRIG nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie in derselben Dosierung wieder aufzunehmen; andernfalls ist die ALUNBRIG-Dosis nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie zu reduzieren. Bei lebensbedrohlicher Bradykardie ist ALUNBRIG abzusetzen, wenn keine mitverantwortliche Begleitmedikation gefunden wird.

Sehstörungen: In der ALTA-Studie wurden Nebenwirkungen, die zu Sehstörungen, darunter Verschwommensehen, Doppeltsehen und herabgesetzte Sehschärfe führen, bei 7,3 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten in der 90-mg-Gruppe und 10 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Ein Makulaödem 3. Grades und Katarakt trat bei jeweils einem Patient in der 90→180-mg-Gruppe auf. Patienten sind darauf hinzuweisen, Sehbeschwerden zu berichten. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden 2. oder höheren Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und ein augenärztliches Konsil einzuholen. Bei Abklingen von Sehbeschwerden 2. oder 3. Grades auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG in einer geringeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Auftreten von Sehstörungen 4. Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG abzubrechen..

Creatinphosphokinase (CPK)-Erhöhung: In der ALTA-Studie trat bei 27 Prozent der Patienten mit ALUNBRIG-Behandlung in der 90-mg-Gruppe und 48 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe eine Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK) auf. Die Inzidenz einer CPK-Erhöhung 3. oder 4. Grades betrug 2,8 Prozent in der 90-mg-Gruppe und 12 Prozent in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Dosisreduktion wegen CPK-Erhöhung erfolgte bei 1,8 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 4,5 Prozent in der 90→180-mg-Gruppe. Patienten sind darauf hinzuweisen, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Während der ALUNBRIG-Behandlung ist der CPK-Spiegel zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei CPK-Erhöhungen 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Erhöhung der Pankreasenzyme: In der ALTA-Studie fand sich eine Amylase-Erhöhung bei 27 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 39 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Lipase-Erhöhungen traten bei 21 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 45 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades fanden sich bei 3,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 2,7 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Lipase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 4,6 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 5,5 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind die Lipase- und Amylase-Werte zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei Pankreasenzymerhöhung 3. oder 4. Grades auszusetzen. Bei Normalisierung oder Absinken auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen..

Hyperglykämie: In der ALTA-Studie wurden bei 43% der Patienten, die ALUNBRIG erhielten, das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer Hyperglykämie beobachtet. Eine Hyperglykämie 3. Grades, bestimmt durch Laboruntersuchung des Nüchtern-Blutzuckerwertes im Serum, trat bei 3,7 Prozent der Patienten auf. Bei 2 von 20 (10%) Patienten mit Diabetes oder Glukoseintoleranz zu Studienbeginn musste eine Insulinbehandlung unter der ALUNBRIG-Behandlung eingeleitet werden. Vor Beginn der ALUNBRIG-Behandlung ist der Nüchtern-Blutzuckerwert im Serum zu bestimmen und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Bei Bedarf ist eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Medikamenten einzuleiten oder zu optimieren. Wenn trotz optimaler Therapie eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien nicht erreicht werden kann, ist die ALUNBRIG-Behandlung auszusetzen, bis eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien erreicht ist. Eine Reduktion der ALUNBRIG-Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen von ALUNBRIG ist zu erwägen.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ALUNBRIG bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen verursachen kann. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG in der Schwangerschaft vor. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame, nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Frauen im gebärfähigen Alter als Partner ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden..

NEBENWIRKUNGEN

Schwere Nebenwirkungen traten bei 38 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 40 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Pneumonie (5,5% gesamt, 3,7% in der 90-mg-Gruppe und 7,3% in der 90→180-mg-Gruppe) und ILD/Pneumonitis (4,6% gesamt, 1,8% in der 90-mg-Gruppe und 7,3% in der 90-mg-Gruppe). Tödliche Nebenwirkungen traten bei 3,7% der Patienten auf und umfassten Pneumonie (2 Patienten), plötzlicher Tod, Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Lungenembolie, bakterielle Meningitis und Urosepsis (jeweils 1 Patient).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25%) in der 90→180-mg-Gruppe waren Übelkeit (33%), Müdigkeit (29%), Kopfschmerzen (28%) und Atemnot (27%) und in der 90→180-mg-Gruppe Übelkeit (40%), Durchfall (38%), Müdigkeit (36%), Husten (34%) und Kopfschmerzen (27%).

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Auf Grapefruit oder Grapefruitsaft ist zu verzichten, da diese zu einem Anstieg des Brigatinib-Plasmaspiegels führen können. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitors unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken.

CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von mittelstarken CYP3A-Induktoren unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu erhöhen.

CYP3A-Substrate: Die gleichzeitige Verabreichung von ALUNBRIG mit sensitiven CYP3A-Substraten, darunter hormonelle Kontrazeptiva, kann zu herabgesetzten Spiegeln und dem Verlust der Wirksamkeit von sensitiven CYP3A-Substraten führen.

ANWENDUNG BEI BESTIMMTEN PATIENTENGRUPPEN

Schwangerschaft: ALUNBRIG kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Gebärfähige Frauen sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen.

Stillzeit: Es liegen keine Daten zum Übertritt von Brigatinib in die Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den Säugling oder die Beeinflussung der Milchproduktion vor. Wegen der möglichen Nebenwirkungen beim Säugling ist stillenden Frauen davon abzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG zu stillen.

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer:

Schwangerschaftstest: Bei gebärfähigen Frauen ist vor Einleitung der Therapie mit ALUNBRIG der Schwangerschaftsstatus zu prüfen.

Schwangerschaftsverhütung: Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame, nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Infertilität: ALUNBRIG kann bei Männern zu herabgesetzter Fertilität führen.

Kinder und Jugendliche: Zur Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten: In die klinischen Studien zu ALUNBRIG wurden nicht genügend Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren aufgenommen, um einen Unterschied in deren Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten beurteilen zu können.

Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Einschränkungen der Leberfunktion oder leichten bis mittelschweren Einschränkungen der Nierenfunktion wird nicht empfohlenen. Die Dosis von ALUNBRIG ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion zu reduzieren.

Die vollständigen US-Verschreibungsinformationen zu ALUNBRIG finden Sie unter www.ALUNBRIG.com.

Über ICLUSIG^® (Ponatinib)-Tabletten

ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der primär an BCR-ABL1 ansetzt, eine krankhaft veränderte Tyrosin-Kinase, die bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) exprimiert wird. ICLUSIG ist eine zielgerichtetes Krebstherapeutikum, das mithilfe einer rechnergestützten und strukturbasierten Arzneimitteldesignplattform speziell dafür entwickelt wurde, die Aktivität der BCR-ABL1 zu hemmen. ICLUSIG setzt nicht nur bei der nativen Form von BCR-ABL1 an, sondern auch bei therapieresistenten Mutationen, darunter die T315I-Mutation, die von allen Mutationen am schlechtesten auf eine Behandlung anspricht. ICLUSIG ist der einzige zugelassene TKI, der Wirkung gegen die T315I-Gatekeeper-Mutation von BCR-ABL1 zeigt. Diese Mutation wurde mit der Resistenz gegen allen anderen zugelassenen TKIs in Verbindung gebracht.  Diese Mutation wurde mit der Resistenz gegen allen anderen zugelassenen TKIs in Verbindung gebracht. ICLUSIG, das von der FDA im November 2016 uneingeschränkt zugelassen wurde, ist auch in der EU, Australien, der Schweiz, Israel, Kanada und in Japan zugelassen.

In den USA ist ICLUSIG indiziert bei:

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen, akzelerierten oder Blastenphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML) oder Ph+ ALL, bei denen kein anderer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) angezeigt ist.
• Behandlung von erwachsenen Patienten mit T315I-positiver CML (CP, AP oder BP) oder T315I-positiver Ph+ ALL.

Anwendungseinschränkungen: Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE ZU ICLUSIG (Ponatinib) (USA)

WARNUNG: ARTERIENVERSCHLUSS, VENÖSE THROMBOEMBOLIE, HERZINSUFFIZIENZ und LEBERTOXIZITÄT

Den kompletten gerahmten Warnhinweis (Boxed Warning) entnehmen Sie bitte den vollständigen Verschreibungsinformationen.

• Bei mindestens 35 Prozent der mit ICLUSIG® (Ponatinib) behandelten Patienten traten arterielle Verschlüsse auf, darunter tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit, und Revaskularisierungseingriffe waren als Notfallmaßnahme erforderlich. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten jünger als 50 Jahre, waren von diesen Ereignissen betroffen. Bei Auftreten eines arteriellen Gefäßverschlusses ist die Behandlung mit ICLUSIG sofort zu unterbrechen oder abzusetzen. Der Entscheidung, die Behandlung mit ICLUSIG wieder aufzunehmen, sollte sich an einer Risiko-Nutzen-Abwägung orientieren.
• Eine venöse Thromboembolie trat bei 6 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Thromboembolie überwacht werden. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.
• Herzinsuffizienz, auch Fälle mit tödlichem Ausgang, fand sich bei 9 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten. Dementsprechend ist die Herzfunktion zu überwachen. Bei Neuauftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.
• Lebertoxizität, Leberversagen und Todesfälle wurden bei mit ICLUSIG behandelten Patienten beobachtet. Dementsprechend ist die Leberfunktion zu überwachen. Bei Verdacht auf Lebertoxizität ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen.

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Arterienverschlüsse: Bei mindestens 35 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten der Phase-1- und -2-Studien traten Arterienverschlüsse auf, darunter tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien und schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit. In der Phase-2-Studie trat bei 33 Prozent (150/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten ein kardiovaskuläres (21%), peripheres (12%) oder zerebrovaskuläres (9%) arterielles Verschlussereignis auf; einige Patienten erlitten mehr als eine Art eines solchen Ereignisses. Tödliche und lebensbedrohliche Ereignisse traten innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn auf, selbst bei Dosen von nur 15 mg pro Tag. ICLUSIG kann rezidivierende oder an mehreren Stellen auftretende Gefäßverschlüsse verursachen. Bei Patienten waren Revaskularisierungseingriffe erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären arteriellen Verschlussereignisse betrug 193, 526 bzw. 478 Tage. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten im Alter von höchstens 50 Jahren, waren von diesen Ereignissen betroffen. Die häufigsten Risikofaktoren in Zusammenhang mit diesen Ereignissen waren Hypertonie, Hyperlipidämie und Herzkrankheit in der Vorgeschichte. Arterienverschlussereignisse treten mit zunehmendem Alter und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie vermehrt auf. Bei Patienten mit Verdacht auf Entwicklung von arteriellen Verschlussereignissen ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.

Venöse Thromboembolien: Venöse thromboembolische Ereignisse traten bei 6 Prozent (25/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Inzidenzraten betrugen 5 Prozent (13/270 CP-CML), 4 Prozent (3/85 AP-CML), 10 Prozent (6/62 BP-CML) und 9 Prozent (3/32 Ph+ ALL). Unter den Ereignissen fanden sich tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, oberflächliche Thrombophlebitis und retinale Venenthrombose mit Sehverlust. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.

Herzinsuffizienz: Bei 6 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten (29/449) traten tödliche oder schwere Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion auf. Bei 9 Prozent der Patienten (39/449) fand sich eine Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion jeglichen Grades. Die am häufigsten berichteten Herzinsuffizienzereignisse waren kongestive Herzinsuffizienz und verminderte Ejektionsfraktion (jeweils 14 Patienten; 3%). Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und wie klinisch angezeigt behandelt werden, einschließlich einer Unterbrechung der ICLUSIG-Therapie. Entwickelt sich eine schwere Herzinsuffizienz, ist ein Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.

Hepatotoxizität: ICLUSIG kann lebertoxisch wirken und zu Leberversagen bzw. Tod führen. Fulminantes Leberversagen mit tödlichem Ausgang trat bei einem Patienten innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung mit ICLUSIG auf. Zwei weitere Todesfälle wurden außerdem durch akutes Leberversagen verursacht. Die Fälle mit tödlichem Verlauf traten bei Patienten mit BP-CML oder Ph+ ALL auf. Schwere Lebertoxizität wurde in allen Krankheitskohorten beobachtet, wobei 11% (50/449) eine Lebertoxizität 3. oder 4. Grades zeigten. Die häufigste Form der Lebertoxizität waren Erhöhungen von AST oder ALT (54% alle Grade, 8% Grad 3 oder 4, 5% nicht normalisiert bei letzter Nachuntersuchung), Bilirubin und alkalischer Phosphatase. Hepatotoxische Ereignisse wurden bei 29% der Patienten beobachtet. Die mediane Zeit bis zu Einsetzen des Lebertoxizitätsereignisses betrug 3 Monate. Eine laborchemische Überwachung der Leberfunktion sollte bei Therapiebeginn und dann mindestens einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erfolgen. Die Behandlung mit ICLUSIG sollte wie klinisch angezeigt unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Hypertonie: Ein behandlungsbedingter Anstieg des systolischen oder diastolischen Blutdrucks (RR) trat bei 68 Prozent (306/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. 53 Patienten (12%) entwickelten als schwerwiegende Nebenwirkung eine behandlungsbedingte symptomatische Blutdruckerhöhung, einschließlich hypertensiver Krise. Bei Patienten, bei denen die Blutdruckerhöhung mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerz oder Kurzatmigkeit einhergeht, kann eine notfallmäßige klinische Intervention erforderlich sein. Bei Patienten mit einem systolischen RR<140 mm Hg und diastolischen RR<90 mm Hg bei Studienbeginn fand sich in 80 Prozent (229/285) eine behandlungsbedingte Hypertonie, wobei 44 Prozent (124/285) eine Stadium-1- und 37 Prozent eine Stadium-2-Hypertonie entwickelten. Von den 132 Patienten mit Hypertonie im Stadium 1 bei Studienaufnahme entwickelten 61 Prozent (88/132) eine Stadium-2-Hypertonie. Während der Therapie mit ICLUSIG sind Patienten auf Blutdruckerhöhungen zu überwachen und ggf. zu behandeln, bis eine Normalisierung des Blutdrucks erreicht ist. Lässt sich die Hypertonie medikamentös nicht beherrschen, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen, in der Dosis zu reduzieren oder abzusetzen. Bei Auftreten einer deutlichen Verschlechterung sowie einer labilen oder therapieresistenten Hypertonie ist die Behandlung zu unterbrechen und eine Abklärung im Hinblick auf das Vorliegen einer Nierenarterienstenose in Betracht zu ziehen.

Pankreatitis: Eine Pankreatitis trat bei 7 Prozent (31/449, 6% schwerwiegend oder Grad 3/4) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Inzidenz therapiebedingter Lipase-Erhöhungen lag bei 42 Prozent (16% mindestens 3. Grades). Aufgrund der Pankreatitis erfolgte bei 6% der Patienten (26/449) ein Absetzen oder eine Unterbrechung der Therapie. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Pankreatitis betrug 14 Tage. Bei 23 der 31 Fälle mit Pankreatitis bildete sich diese innerhalb von 2 Wochen bei Unterbrechung der Einnahme oder Dosisreduktion zurück. Die Serum-Lipase ist in den ersten 2 Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich bzw. wie klinisch angezeigt zu kontrollieren. Bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholkrankheit in der Vorgeschichte sollten zusätzlichen Kontrollen der Serum-Lipase-Werte erwogen werden. Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisverringerung kann erforderlich sein. In Fällen, bei denen Lipaseerhöhungen mit Bauchsymptomen einhergehen, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und der Patient auf das Vorliegen einer Pankreatitis zu untersuchen. Eine Wiederaufnahme der ICLUSIG-Behandlung sollte erst erwogen werden, wenn alle Symptome abgeklungen und die Lipase-Spiegel auf weniger als das 1,5-Fache des oberen Normwertes zurückgegangen sind.

Gesteigerte Toxizität bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase: In einer prospektiven randomisierten klinischen Studie zur Erstlinientherapie von Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase (CP CML) verdoppelte die Monotherapie mit ICLUSIG 45 mg einmal täglich das Risiko schwerer Nebenwirkungen im Vergleich zur Monotherapie mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die mediane Behandlungsexposition betrug weniger als 6 Monate. Die Studie wurde im Oktober 2013 aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Im ICLUSIG-Studienarm traten arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse mindestens doppelt so häufig wie im Imatinib-Arm auf. Im Vergleich zu den mit Imatinib behandelten Patienten fand sich bei den mit ICLUSIG behandelten Patienten eine höhere Inzidenz von Myelosuppression, Pankreatitis, Lebertoxizität, Herzinsuffizienz, Hypertonie und Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.

Neuropathie: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten wurden Neuropathien der peripheren Nerven und Hirnnerven beobachtet. Insgesamt trat bei 20 Prozent (90/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten eine periphere Neuropathie unterschiedlichen Grades (2%, Grad 3/4) auf. Die häufigsten berichten peripheren Neuropathien waren Parästhesien (5%, 23/449), periphere Neuropathie (4%, 19/449), Hypästhesie (3%, 15/449), Dysgeusie (2%, 10/449), Muskelschwäche (2%, 10/449) und Hyperästhesie (1%, 5/449). Zwei Prozent (10/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten (<1%, 3/449 - Grad 3/4) entwickelten eine Hirnnerven-Neuropathie. Bei den Patienten, die eine Neuropathie entwickelten, trat diese in 26 Prozent (23/90) der Fälle im ersten Monat der Behandlung auf. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Neuropathie wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, Brennen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche zu überwachen. Bei Verdacht auf Neuropathie ist eine Unterbrechung der ICLUSIG-Behandlung und Abklärung der Beschwerden in Betracht zu ziehen.

Okulare Toxizität: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten wurden schwere toxische Wirkungen am Auge beobachtet, die zu Erblindung oder Verschwommensehen geführt haben. Toxische Effekte an der Netzhaut, darunter Makulaödem, retinaler Venenverschluss und Netzhautblutungen, fanden sich bei 2 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten. Konjunktivale Irritation, Hornhauterosion bzw. -abschürfung, trockenes Auge, Konjunktivitis, konjunktivale Blutung, Hyperämie und Ödem oder Augenschmerzen traten bei 14 Prozent der Patienten auf. Verschwommensehen wurde von 6 Prozent der Patienten berichtet. Zu den weiteren toxische Wirkungen am Auge gehörten Katarakt, periorbitales Ödem, Blepharitis, Glaukom, Lidödem, Iritis, Iridozyklitis und ulzerative Keratitis. Vollständige Augenuntersuchungen sollten bei Studienaufnahme und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung durchgeführt werden.

Blutungen: Bei 6 Prozent (28/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten traten schwere Blutungsereignisse, einschließlich tödlicher Verläufe, auf. Blutungen traten bei 28 Prozent (124/449) der Patienten auf. Bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL fand sich eine höhere Inzidenz von schweren Blutungsereignissen. Gastrointestinale Blutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten berichteten schweren Blutungsereignisse, die jeweils bei 1 Prozent (4/449) auftraten. Die meisten, aber nicht alle Blutungsereignisse ereigneten sich bei Patienten mit Grad-4-Thrombozytopenie. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei ernsten oder schweren Blutungen zu unterbrechen und die Blutungsursache abzuklären.

Flüssigkeitseinlagerung: Bei 4 Prozent (18/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten kam es zu schweren Flüssigkeitseinlagerungen. Ein Fall von Hirnödem verlief tödlich. Hinsichtlich der Flüssigkeitseinlagerungsereignisse, die bei >2 Prozent der Patienten (behandlungsbedingt), einschließlich schwerer Fälle, auftraten, fanden sich: Pleuraerguss (7/449, 2%), Perikarderguss (4/449, 1%) und periphere Ödeme (2/449, <1%).

Insgesamt traten Flüssigkeitseinlagerungen bei 31 Prozent der Patienten auf. Die häufigsten Formen der Flüssigkeitseinlagerungen waren periphere Ödeme (17%), Pleuraerguss (8%), Perikarderguss (3%) und periphere Schwellungen (3%).

Patienten sind auf das Einlagern von Flüssigkeit zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Die Behandlung mit ICLUSIG sollte, wie klinisch angezeigt, unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Herzrhythmusstörungen: Arrhythmien traten bei 19 Prozent (86/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf, wobei 7 Prozent (33/449) mindestens 3. Grades waren. Ventrikuläre Arrhythmien machten 3 Prozent (3/86) aller Herzrhythmusstörungen aus, wobei ein Fall mindestens 3. Grades war. Symptomatische Bradyarrhythmien, die zur Schrittmacherimplantation führten, traten bei 1 Prozent (3/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf.

Vorhofflimmern war die häufigste Herzrhythmusstörung und trat bei 7 Prozent (31/449) der Patienten auf, wobei etwa die Hälfte 3. oder. 4. Grades waren. Zu den weitere Arrhythmie-Ereignissen 3. oder 4. Grades gehörten Synkope (9 Patienten; 2,0%), Tachykardie und Bradykardie (jeweils 2 Patienten; 0,4%) sowie QT-Verlängerung im EKG, Vorhofflattern, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhoftachykardie, kompletter AV-Block, Atem-Kreislauf-Stillstand, Bewusstlosigkeit und Sinusknotendysfunktion (jeweils 1 Patient; 0,2%). Bei 27 Patienten erfolgte aufgrund des Ereignisses eine Aufnahme ins Krankenhaus.

Bei Patienten mit Symptomen einer langsamen (Ohnmacht, Schwindelgefühl) oder schnellen Herzfrequenz (Brustschmerzen, Herzklopfen oder Schwindelgefühl) ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und eine Abklärung der Beschwerden vorzunehmen.

Myelosuppression: Myelosuppression wurde als Nebenwirkung bei 59 Prozent (266/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten berichtet, wobei über eine Myelosuppression 3. oder 4. Grades bei 50 Prozent (226/449) der Patienten berichtet wurde. Die Inzidenz dieser Ereignisse war bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL im Vergleich zu Patienten mit CP-CML erhöht.

Schwere Myelosuppression (3. oder 4. Grades) wurde zu Anfang der Therapie berichtet, wobei die mediane Zeit des Auftretens bei 1 Monat lag (Bereich <1 – 40 Monate). In den ersten 3 Monaten ist ein großes Blutbild alle 2 Wochen, danach monatlich oder wie klinisch angezeigt zu bestimmen. Die Dosierung sollte den Empfehlungen entsprechend angepasst werden.

Tumorlyse-Syndrom: Zwei der mit ICLUSIG behandelten Patienten (<1%; einer mit AP-CML und einer mit BP-CML) entwickeln ein schwerwiegendes Tumorlyse-Syndrom. Eine Hyperurikämie fand sich bei 7 Prozent (31/449) der Patienten. Da ein Tumorlyse-Syndrom bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung auftreten kann, sollte auf eine angemessene Hydrierung und die Behandlung erhöhter Harnsäurespiegel vor Einleitung der Therapie mit ICLUSIG geachtet werden.

Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS): In der Anwendungsbeobachtung wurden Fälle mit reversiblem posteriorem Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS, auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bezeichnet) bei mit ICLUSIG behandelten Patienten berichtet. RPLS ist eine neurologische Erkrankung, die sich mit Symptomen wie Krampfanfall, Kopfschmerzen, herabgesetzte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen, Sehverlust und weiteren neurologischen und Sehstörungen zeigen kann. Häufig findet sich eine Hypertonie, und die Diagnosestellung erfolgt mit unterstützenden Hirn-Magnetresonanztomographie (MRT)-Befunden. Wird die Diagnose RPLS gestellt, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen. Die Therapie sollte nur dann wieder angesetzt werden, wenn das Ereignis abgeklungen ist und wenn der Nutzen einer weiteren Behandlung gegenüber dem Risiko eines RPLS überwiegt.

Beeinträchtigung der Wundheilung und Magen-Darm-Perforation: Da ICLUSIG möglicherweise die Wundheilung beeinträchtigt, ist die Behandlung mit ICLUSIG mindestens eine Woche vor einer größeren Operation zu unterbrechen. Bei einem Patienten trat 38 Tage nach Cholezystektomie eine schwerwiegende gastrointestinale Perforation (Fistel) auf.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ICLUSIG bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. In Reproduktionsstudien an Tieren verursachte die orale Verabreichung von Ponatinib an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese unerwünschte Entwicklungseffekte bei einer Exposition, die niedriger war als, die Exposition beim Menschen, die mit der für den Menschen empfohlenen Dosis auftritt. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ICLUSIG und in den 3 Wochen nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

NEBENWIRKUNGEN

Die häufigsten Nebenwirkungen: Insgesamt waren die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (≥ 20%) Bauchschmerzen, Hautausschlag, Obstipation, Kopfschmerzen, trockene Haut, Arterienverschluss, Müdigkeit, Hypertonie, Fieber, Arthralgien, Übelkeit, Durchfall, Lipaseanstieg, Erbrechen, Muskelschmerzen und Schmerzen in einer Extremität. Zu den hämatologischen Nebenwirkungen gehörten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie und Leukopenie.

MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN melden Sie bitte Takeda unter der Rufnummer 1-844-T-1POINT (1-844-817-6468), der FDA unter der Nummer 1-800-FDA-1088 oder unter www.fda.gov/medwatch.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Starke CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden oder die ICLUSIG-Dosis ist zu reduzieren, falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann.

Starke CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.

Anwendung bei bestimmten Patientengruppen

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer: Eine Anwendung von ICLUSIG während der Schwangerschaft kann Schädigungen des Ungeborenen verursachen. Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ICLUSIG und in den 3 Wochen nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Ponatinib beinträchtig möglicherweise die Fertilität von Frauen, und es nicht bekannt, ob diese Effekte reversibel sind. Bei gebärfähigen Frauen ist vor Einleitung der Therapie mit ICLUSIG der Schwangerschaftsstatus zu prüfen.

Stillzeit: Frauen ist anzuraten, während der Therapie mit ICLUSIG und in den sechs Tagen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Die US-Verschreibungsinformationen finden Sie unter   http://www.iclusig.com/pi

Über NINLARO^™ (Ixazomib)-Kapseln

NINLAROTM (Ixazomib) ist ein oraler Proteasomhemmer, der auch über das Therapiekontinuum beim multiplen Myelom sowie bei systemischer Leichtketten-Amyloidose (AL) untersucht wird. NINLARO wurde im November 2015 nach einem vorrangigen Prüfungsverfahren (Priority Review) von der US-Gesundheitsbehörde FDA und im November 2016 von der Europäischen Kommission zugelassen. In den USA und Europa ist NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben. NINLARO ist zurzeit in mehr als 60 Ländern, darunter die USA, Japan und die Europäische Union, zugelassen und aktuell werden über 10 weitere Zulassungsanträge von Aufsichtsbehörden geprüft. Es war der erste orale Proteasomhemmer, der in klinischen Studien der Phase 3 geprüft wurde und eine Zulassung erhielt.

Im Jahr 2011 wurde Ixazomib in den USA und Europa der Orphan-Drug-Status bei multiplem Myelom und 2012 in den USA sowie in Europa bei AL-Amyloidose zuerkannt. 2014 erhielt Ixazomib von der FDA den Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) bei rezidivierter oder refraktärer systemischer Leichtketten-Amyloidose (AL), einer verwandten extrem seltenen Krankheit. Das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales erteilte Ixazomib 2016 den Orphan-Drug-Status und 2019 den SAKIGAKE-Status bei AL-Amyloidose.

Zu TOURMALINE, dem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm zu Ixazomib, gehören insgesamt fünf laufende Zulassungsstudien, die zusammen größere Gruppen von Patienten mit multiplem Myelom untersuchen, und eine Studie zu AL-Amyloidose:

• TOURMALINE-MM1 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom
• TOURMALINE-MM2 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom
• TOURMALINE-MM3 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nach einer Induktionstherapie und autologen Stammzelltransplantation (ASCT)
• TOURMALINE-MM4 zur Prüfung von Ixazomib gegenüber Placebo als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die sich keiner ASCT unterzogen. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.
• TOURMALINE-AL1 zur Prüfung von Ixazomib plus Dexamethason gegenüber einer ärztlicherseits aus einer Auswahl von Therapien bestimmten Behandlung bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AL-Amyloidose. In diese Studie werden zurzeit Patienten aufgenommen.

Weitere Informationen über die aktiv rekrutierenden TOURMALINE-Studien finden Sie unter https://www.tourmalinetrials.com/

Zusätzlich zum TOURMALINE-Studienprogramm wird Ixazomib derzeit in mehreren therapeutischen Kombinationen bei verschiedenen Patientenpopulationen weltweit im Rahmen von Prüfer-initiierten Studien (IIT) untersucht.

NINLARO^™ (Ixazomib)-Kapseln: Weltweite wichtige Sicherheitshinweise

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Thrombozytopenie wurde bei der Einnahme von NINLARO berichtet (28% vs. 14% mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema) berichtet. Thrombozytenwerte erreichten ihren Tiefststand zwischen dem 14. und 21. Tag des jeweiligen 28-tägigen Therapiezyklus und erholten sich bis zum Start des nächsten Zyklus auf den Ausgangswert. Dies führte nicht zu vermehrten Blutungsereignissen oder Thrombozytentransfusionen. Während der Behandlung mit NINLARO ist der Thrombozytenwert mindestens monatlich zu überwachen und in den ersten drei Zyklen ist eine häufigere Überwachung in Betracht zu ziehen. Eine Thrombozytopenie ist entsprechend den Empfehlungen der Standardleitlinien mit Dosisanpassung und Thrombozytentransfusionen zu behandeln

Gastrointestinale Toxizitäten wurden bei dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema berichtet, beispielsweise Durchfall (42% vs. 36%), Obstipation (34% vs. 25%), Übelkeit (26% vs. 21%) und Erbrechen (22% vs. 11%). Gelegentlich machten diese die Gabe von Medikamenten gegen Erbrechen und Durchfall sowie eine unterstützende Therapie erforderlich.

Periphere Neuropathie wurde bei NINLARO berichtet (28% vs. 21% mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine periphere sensorische Neuropathie (19% und 14% in der Gruppe mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Über eine periphere motorische Neuropathie wurde bei keinem der beiden Schemata häufig berichtet (< 1%). Patienten sollten auf Anzeichen einer peripheren Neuropathie überwacht und die Dosis ggf. angepasst werden.

Periphere Ödeme wurden bei NINLARO berichtet (25% vs. 18% mit dem NINLARO- bzw. Placebo-Schema). Die zugrundeliegenden Ursachen sollten abgeklärt werden. Falls erforderlich, sollten die Patienten eine unterstützende Behandlung erhalten. Eine Dosisanpassung sollte bei Dexamethason gemäß Fachinformation oder bei NINLARO beim Auftreten von schwerwiegenden Symptomen erfolgen.

Hautreaktionen traten bei 19 Prozent der Patienten mit dem NINLARO-Schema im Vergleich zu 11 Prozent der Patienten mit dem Placebo-Schema auf. Die häufigste Form von Hautausschlag war bei beiden Schemata ein makulopapulöser und makulärer Ausschlag. Ausschläge sind mit unterstützende Therapie, Dosisanpassung oder Absetzen des Medikaments zu behandeln.

Hepatotoxizität, medikamenteninduzierte Leberschädigung, hepatozelluläre Schädigung, Fettleber und cholestatische Hepatitis wurden bei mit NINLARO behandelten Patienten selten berichtet. Die Leberwerte sollten regelmäßig kontrolliert werden und bei Symptomen 3. und 4. Grades sollte eine Dosisanpassung erfolgen.

Schwangerschaft: NINLARO kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Zeugungsfähigen Männern und gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung und über weitere 90 Tage nach der letzten NINLARO-Gabe Verhütungsmethoden zu verwenden. Aufgrund der möglichen Gefahr für das Ungeborene sollten gebärfähige Frauen während der Behandlung mit NINLARO eine Schwangerschaft verhüten. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva verwenden, sollen zusätzliche eine Barrieremethode zur Verhütung einsetzen

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob NINLARO oder seine Abbauprodukte in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen sollten mit NINLARO behandelte Patientinnen abstillen.

BESONDERE PATIENTENGRUPPEN

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Anfangsdosis von NINLARO ist auf 3 mg bei Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion zu reduzieren.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) ist die Anfangsdosis von NINLARO auf 3 mg zu reduzieren. NINLARO ist nicht dialysierbar und kann daher unabhängig von der Dialysezeitplanung verabreicht werden.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Von der gleichzeitigen Anwendung von NINLARO und starken CYP3A-Induktoren ist abzusehen.

NEBENWIRKUNGEN

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 Prozent der mit dem NINLARO-Schema behandelten Patienten bzw. häufiger als mit dem Placebo-Schema auftraten, waren Durchfall (42% vs. 36%), Obstipation (34% vs. 25%), Thrombozytopenie (28% vs. 54%), periphere Neuropathie (28% vs. 21%), Übelkeit (26% vs. 21%), periphere Ödeme (25% vs. 18%), Erbrechen (22% vs. 11%) und Rückenschmerzen (21% vs. 16%). Zu den schweren Nebenwirkungen, die bei mindestens 2 Prozent der Patienten auftraten, gehörten Thrombozytopenie (2%) und Durchfall (2%). Für jede Nebenwirkung wurde eins oder mehrere der drei Arzneimittel bei ≤ 1 Prozent der Patienten mit NINLARO-Schema abgesetzt

Die EU-Fachinformation finden Sie unter http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information /human/003844/WC500217620.pdf

Die US-Verschreibungsinformationen finden Sie unter https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

Die kanadische Produktmonographie finden Sie unter http://www.takedacanada.com/ninlaropm

Über Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) ist ein weltweit tätiges, wertebasiertes, forschungs- und entwicklungsorientiertes, führendes biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Japan, das sich für bessere Gesundheit und eine positivere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in hochinnovative Arzneimittel umwandelt. Die Anstrengungen von Takeda im Bereich Forschung und Entwicklung konzentrieren sich auf vier Therapiegebiete: Onkologie, Gastroenterologie (GI), Neurologie/Psychiatrie und seltene Krankheiten. Wir investieren auch gezielt in Forschung und Entwicklung im Bereich der Therapien mit Plasmaderivaten und Impfstoffe. Wir konzentrieren uns auf die Entwicklung hoch innovativer Medikamente, die dazu beitragen, die Lebensqualität der Menschen effizient zu verbessern. Dazu eröffnen wir neue Behandlungsoptionen und nutzen unseren verbesserten, synergiebetonten Forschungsbereich und unsere gemeinsamen Fähigkeiten zur Schaffung einer robusten, auf unterschiedlichen Modalitäten basierenden Pipeline. Unsere Mitarbeiter setzen sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in etwa 80 Ländern und Regionen mit unseren Partnern im Gesundheitswesen zusammen.

Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com

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