4D Molecular Therapeutics, Inc. gab Aktualisierungen des Produktpipeline-Portfolios und Ergänzungen der präklinischen Produktkandidaten für seine Programme in den Bereichen Ophthalmologie und Pulmologie sowie klinische Daten und Programmaktualisierungen für sein 4D-310-Programm zur Fabry-Krankheit bekannt. Ophthalmologisches Produktkandidatenportfolio: 4D-150 für die intravitreale Behandlung von Patienten mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration (feuchte AMD) und Patienten mit diabetischem Makulaödem (DME). Einreichung des IND-Antrags für die klinische Phase-2-Studie SPECTRA mit dem intravitrealen 4D-150 bei Patienten mit DME: 4DMT reichte im Dezember 2022 einen IND-Antrag (Investigational New Drug) für 4D-150 bei Patienten mit DME ein, nachdem im Vorfeld der IND-Korrespondenz eine Abstimmung mit der FDA erfolgt war.

Das Design der klinischen Phase-2-Studie SPECTRA besteht aus einer Dosisbestätigungsphase, gefolgt von einer maskierten Dosisausweitungsphase, in der die Patienten randomisiert werden, um eine einzelne intravitreale Injektion in einer von zwei Dosisstufen von 4D-150 oder Aflibercept in einem Verhältnis von 1:1:1 zu erhalten (n=54 Patienten). Es wird erwartet, dass die bei DME zu prüfenden Dosierungen denen der klinischen Studie zu 4D-150 bei feuchter AMD entsprechen. Das Unternehmen geht davon aus, dass die Patientenrekrutierung im dritten Quartal 2023 beginnen wird.

Beginn der randomisierten Phase 2 der klinischen PRISM-Studie mit 4D-150 bei Patienten mit feuchter AMD: Die Phase 2 der klinischen Phase 1/2 PRISM-Studie mit 4D-150 bei Patienten mit feuchter AMD besteht aus drei Behandlungsgruppen. Die Patienten werden maskiert randomisiert und erhalten eine einzelne intravitreale Injektion in einer von zwei Dosierungen von 4D-150 (3E10 und 1E10 vg/Auge) oder Aflibercept in einem Verhältnis von 2:2:1 (n=50 Patienten). Diese Phase-2-Phase der Studie wurde im Januar 2023 eingeleitet.

Erweitertes Portfolio mit dem präklinischen Produktkandidaten 4D-175 für geografische Atrophie (GA): Geographische Atrophie ist eine weit verbreitete Krankheit mit erheblichem ungedecktem medizinischem Bedarf. Veröffentlichten Daten zufolge gibt es in den Vereinigten Staaten schätzungsweise über eine Million Menschen mit GA. Bislang gibt es keine zugelassenen krankheitsmodifizierenden Therapien für GA.

Die präklinische Entwicklung eines neuen Produktkandidaten für die intravitreale Behandlung von GA-Patienten mit einer Einzeldosis wurde eingeleitet. Der Produktkandidat wird den firmeneigenen intravitrealen R100-Vektor von 4DMT verwenden, der derzeit in den Programmen für feuchte AMD und DME eingesetzt wird, sowie eine transgene Nutzlast, die auf ein Ziel im Komplement-Signalweg abzielt (nicht bekannt gegeben). Das Unternehmen geht davon aus, dass die Entwicklungs- und Herstellungsaktivitäten von den früheren klinischen Erfahrungen und der GMP-Herstellung von drei anderen R100-basierten Produktkandidaten für die Augenheilkunde profitieren werden, die bei Patienten mit feuchter AMD, X-gebundener Retinitis Pigmentosa (XLRP) und Choroideremie verabreicht wurden. Die Rekrutierung für die klinischen Phase 1/2 Studien für 4D-125 und 4D-110 wurde im vierten Quartal 2022 abgeschlossen: 14 Patienten wurden mit 4D-125 und 13 mit 4D-110 behandelt.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile für beide Produktkandidaten bleiben gegenüber früheren Datenveröffentlichungen unverändert. Das Unternehmen wird diese Patienten 24 Monate lang weiter beobachten, um das Ausmaß und die Dauerhaftigkeit der Veränderungen der wichtigsten bildgebenden Endpunkte bei den auswertbaren Patienten zu beurteilen. Das Unternehmen geht davon aus, dass es im Jahr 2024 Aktualisierungen des Programms und der klinischen Daten vorlegen wird.

Produktportfolio Pulmologie: 4D-710 für die Aerosolbehandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) Lungenerkrankung: Behandlung des ersten Patienten in der Hochdosis-Kohorte der klinischen Phase-1/2-Studie mit 4D-710 als Aerosol bei Patienten mit zystischer Lungenfibrose, die nicht auf eine Behandlung mit CFTR-Modulatoren ansprechen: Nach drei Patienten in Kohorte 1 (1E15 vg) wurde der erste Patient in der Hochdosis-Kohorte (2E15 vg) im Dezember 2022 behandelt und bis Tag 28 wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit 4D-710 gemeldet. Erweitertes Portfolio mit Beginn der präklinischen Forschung und Entwicklung von 4D-710 in Kombination mit CFTR-Modulatoren: Die präklinische Forschung wurde mit der Kombination von 4D-710 mit einer CFTR-Modulator-Therapie begonnen, um die Entwicklung von 4D-710 bei den etwa 85% der CF-Patienten zu unterstützen, die auf eine CFTR-Modulator-Therapie ansprechen. Erweiterung des Portfolios um den präklinischen Produktkandidaten 4D-725 für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist eine weit verbreitete Krankheit, von der nach Angaben der NIH etwa 200.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und Europa betroffen sind.

Trotz zugelassener Therapien besteht nach wie vor ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf. Die präklinische Entwicklung eines neuen Produktkandidaten, der für die Aerosolbehandlung von Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Lungenerkrankung als Einzeldosis entwickelt wurde, wurde eingeleitet. Dieser Produktkandidat nutzt den proprietären A101 Aerosolvektor von 4DMT, der derzeit im CF-Programm verwendet wird und ein genetisch validiertes Transgen exprimiert. Das Unternehmen geht davon aus, dass die Entwicklungs- und Herstellungsaktivitäten von den bisherigen klinischen Erfahrungen und der GMP-Herstellung des auf A101 basierenden Produktkandidaten 4D-710 profitieren werden, der an CF-Patienten verabreicht worden ist.

4D-310 für Morbus Fabry Kardiomyopathie: Zwischenergebnisse der klinischen Phase 1/2-Studien mit 4D-310 INGLAXA bei Patienten mit Morbus Fabry: In zwei klinischen Studien, eine in den USA und eine in Taiwan und Australien (Asien-Pazifik), wird eine einmalige intravenöse Verabreichung von 4D-310 bei Patienten mit klassischer oder spät einsetzender Fabry-Krankheit untersucht. Sechs Patienten wurden mit einer Dosis von 1E13 vg/kg mit einem Kortikosteroid-Immunmodulationsschema behandelt. In den 2 Studien traten 3 Fälle eines atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms (aHUS) auf; dies waren die einzigen behandlungsbedingten schwerwiegenden oder = Grad 3 unerwünschten Ereignisse, die berichtet wurden.

Bei allen drei Patienten bildete sich der aHUS-Prozess innerhalb von etwa 2-4 Wochen zurück. Eine aHUS-Episode wurde als dosislimitierende Toxizität des Grades 4 eingestuft und erforderte eine vorübergehende Hämodialyse bei einem 69-jährigen Mann mit einer zugrundeliegenden Nierenfunktionsstörung; die beiden anderen Patienten erhielten keine Dialyse. Es wurden keine weiteren klinisch bedeutsamen Toxizitäten gemeldet, einschließlich keiner infusionsbedingten Reaktionen und keiner klinisch bedeutsamen Herz- oder Lebertoxizitäten (drei Patienten hatten vorübergehende asymptomatische Transaminasenerhöhungen des Grades 1).

Detaillierte Sicherheitsdaten werden auf dem WORLDSymposium am 25. Februar 2023 vorgestellt.