4D Molecular Therapeutics, Inc. gab vorläufige klinische Daten aus Kohorte 1 der klinischen Phase 1/2-Studie mit dem intravitrealen 4D-150 zur Behandlung der feuchten AMD bekannt. Die Daten konzentrierten sich auf die Sicherheit, die Verträglichkeit, die Expression des Aflibercept-Transgens und die klinische Anti-VEGF-Aktivität des genetischen Medikaments 4D-150 bei Patienten, die in Kohorte 1 eingeschlossen waren (n=5; 3E10 vg/Auge); der Stichtag für die Daten war der 13. Oktober 2022. 4D Molecular Therapeutics wird am 14. November 2022 um 8:00 Uhr E.T. eine Telefonkonferenz veranstalten, um die vorläufigen klinischen Daten zu diskutieren.

Hintergrund zu 4D-150: Der Produktkandidat 4D-150 besteht aus einer dualen transgenen Nutzlast, die Aflibercept und ein Anti-VEGF-C RNAi exprimiert, und dem proprietären Vektor R100 für eine niedrig dosierte intravitreale Verabreichung. R100 wurde bei 4DMT durch die mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Technologie der gerichteten Evolution (Therapeutic Vector Evolution Plattform) für die intravitreale Verabreichung, die Durchdringung der inneren Grenzmembranbarriere und die effiziente Transduktion und Transgenexpression innerhalb der Netzhautzellen in einer breiten Verteilung über die gesamte Netzhaut erfunden. Design der klinischen Phase-1/2-Studie mit intravitrealen 4D-150 bei Patienten mit feuchter AMD: Diese klinische Phase-1/2-Studie besteht aus einer Dosiserkundungsphase, gefolgt von einer randomisierten Phase-2-Phase, in der die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Dosierungen von 4D-150 im Vergleich zu Aflibercept in einem Verhältnis von 2:2:1 zugeteilt werden (n=50 Patienten).

Die Phase der Dosisfindung ist nun mit der Aufnahme von drei Kohorten (5 Patienten in jeder Kohorte; 15 Patienten insgesamt) abgeschlossen und alle drei Dosisstufen wurden von einem Data Safety Monitoring Committee für sicher befunden. Jeder Patient erhielt eine einzige intravitreale Dosis von 4D-150. Topische Kortikosteroide wurden verabreicht und über 20 Wochen abgesetzt.

Die Patienten der Kohorte 1 erhielten eine intravitreale 4D-150-Dosis von 3E10 vg/Auge. Alle nachstehenden Daten beziehen sich auf den Stichtag des 13. Oktober 2022. Klinische Sicherheitsergebnisse der Kohorte 1: 4D-150 war bisher sicher und gut verträglich. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder dosislimitierenden Toxizitäten berichtet.

Bisher wurden keine klinisch bedeutsamen intraokularen Entzündungen, keine Endophthalmitis, keine retinale Vaskulitis, kein Verschluss der retinalen Arterien, keine choroidalen Ergüsse und keine Hypotonie gemeldet. Klinische Aflibercept-Biomarker-Ergebnisse der Kohorte 1: Die 4D-150-vermittelte Expression des Aflibercept-Transgenproteins wurde 12 Wochen nach der 4D-150-Injektion im Kammerwasser des Auges bei allen bisher ausgewerteten Patientenproben (n=3) nachgewiesen. Bei allen drei Patienten lagen die Aflibercept-Konzentrationen in einem therapeutisch wirksamen Bereich.

Daten zur klinischen Aktivität in Kohorte 1: Die durchschnittliche jährliche Anti-VEGF-Injektionsrate in den 12 Monaten vor der Behandlung mit 4D-150 betrug in Kohorte 1 11, was darauf hindeutet, dass es sich um Patienten mit hohem Bedarf handelt, die häufige Injektionen benötigen. Nach der intravitrealen Behandlung mit 4D-150 konnte die jährliche Anti-VEGF-Injektionsrate um 96,7% gesenkt werden. 80% der Patienten blieben frei von Anti-VEGF-Injektionen, d.h. sie benötigten bis heute keine zusätzlichen Aflibercept-Injektionen. Die Nachbeobachtungszeit betrug bisher 40, 36, 32 oder 16 Wochen.

Zukünftige Richtungen für 4D-150 & den R100 Intravitrealen Vektor: Das Unternehmen geht davon aus, dass die Rekrutierung für die randomisierte Phase 2 der Studie im ersten Quartal 2023 beginnen wird. Auf der Grundlage der bisherigen Daten geht das Unternehmen davon aus, dass die zu untersuchenden Dosen im Bereich von 3E10 bis 1E10 vg/Auge liegen werden. Das Unternehmen geht davon aus, dass es im zweiten Quartal 2023 zusätzliche klinische Daten aus allen drei Dosis-Explorationskohorten dieser Studie veröffentlichen wird.

Das Unternehmen arbeitet aktiv an der Entwicklung weiterer präklinischer Produktkandidaten für andere Krankheiten mit großem Marktvolumen, die den intravitrealen R100-Vektor nutzen. Über 4D-150 und feuchte AMD: 4D-150 besteht aus einem zielgerichteten und weiterentwickelten intravitrealen Vektor, R100, und einer Nutzlast, die Aflibercept und ein VEGF-C RNAi exprimiert. Diese duale transgene Nutzlast hemmt 4 angiogene Faktoren: VEGF A, B, C und PlGF.

4D-150 ist für eine niedrig dosierte intravitreale Verabreichung vorgesehen. Die feuchte AMD ist eine Form der Makuladegeneration, bei der abnorme Blutgefäße (choroidale Neovaskularisation oder CNV) in die Makula, den zentralen Bereich der Netzhaut, einwachsen. Infolgedessen verursacht die CNV Schwellungen und Ödeme der Netzhaut, Blutungen und Narbenbildung und führt zu Sehstörungen und verminderter Sehschärfe.

Die Proliferation und der Austritt abnormaler Blutgefäße wird durch VEGF stimuliert. Dieser Prozess verzerrt das zentrale Sehvermögen und kann es potenziell zerstören und ohne Behandlung zur Erblindung führen. Über 4DMT: 4DMT ist ein in der klinischen Phase befindliches Biotherapeutika-Unternehmen, das die Kraft der gerichteten Evolution für gezielte genetische Medikamente nutzt.

Mit seiner Plattform Therapeutic Vector Evolution will 4DMT das volle Potenzial genetischer Arzneimittel ausschöpfen. Die Plattform kombiniert die Kraft der gerichteten Evolution mit etwa einer Milliarde synthetischer AAV-Kapsidsequenzen, um gezielte und weiterentwickelte Vektoren für den Einsatz in Produkten zu entwickeln. Das Unternehmen konzentriert sich zunächst auf fünf Produkte in der klinischen Phase in drei therapeutischen Bereichen für seltene und marktbeherrschende Krankheiten: Ophthalmologie, Kardiologie (einschließlich Morbus Fabry) und Pulmonologie. Die zielgerichteten und weiterentwickelten Vektoren von 4DMT werden mit dem Ziel entwickelt, bei relativ niedrigen Dosen über klinisch routinemäßige, gut verträgliche und minimal invasive Verabreichungswege verabreicht zu werden, erkrankte Zellen in den Zielgeweben effizient zu transfizieren, eine geringere Immunogenität und gegebenenfalls eine Resistenz gegen bereits vorhandene Antikörper zu haben.

Die fünf 4DMT-Produktkandidaten in der klinischen Entwicklung sind: 4D-150 für feuchte AMD und DME, 4D-310 für Morbus Fabry, 4D-710 für zystische Fibrose, 4D-125 für XLRP und 4D-110 für Choroideremie. 4D-150, 4D-310, 4D-710, 4D-125 und 4D-110 befinden sich in der klinischen Erprobung und sind noch nicht von der US-FDA oder einer anderen Aufsichtsbehörde zur Vermarktung zugelassen. Es wird keine Zusicherung hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit von 4D-150, 4D-310, 4D-710, 4D-125 und 4D-110 für die therapeutische Anwendung gemacht, für die sie untersucht werden.

4D Molecular Therapeutics, 4DMT, Therapeutic Vector Evolution und das 4DMT Logo sind Marken von 4DMT.