BeiGene gab bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) BRUKINSA (Zanubrutinib) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) zugelassen hat. Die US-Zulassung basiert auf zwei globalen klinischen Phase-3-Studien, die eine überlegene Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil für BRUKINSA bei CLL belegen: Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,2 Monaten in der SEQUOIA-Studie zeigte BRUKINSA einen signifikanten PFS-Vorteil gegenüber Bendamustin plus Rituximab (HR 0,42, [95% CI: 0,28, 0,63], P < 0,0001), wie von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) in der Erstlinienbehandlung bewertet. BRUKINSA erzielte eine bessere Gesamtansprechrate als Ibrutinib in der rezidivierten/refraktären (R/R) Behandlungssituation (ORR 80,4% vs. 72,9%, P=0,0264), wie von einem IRC in der ALPINE-Studie bewertet wurde.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von BRUKINSA in den ALPINE- und SEQUOIA-Studien stimmte mit früheren Studien überein. In der gepoolten Sicherheitspopulation der CLL-Patienten, die BRUKINSA während des gesamten klinischen Entwicklungsprogramms erhielten (N=1.550), waren die häufigsten Nebenwirkungen (=30%) eine verringerte Neutrophilenzahl (42%), Infektionen der oberen Atemwege (39%), eine verringerte Thrombozytenzahl (34%), Blutungen (30%) und Schmerzen im Bewegungsapparat (30%). Die vordefinierte abschließende PFS-Analyse der ALPINE-Studie, die eine überlegene Wirksamkeit und ein günstiges kardiales Sicherheitsprofil für BRUKINSA im Vergleich zu IMBRUVICA bei Patienten mit R/R CLL zeigt, wurde in einer Late-Breaking Session auf der 64. Jahrestagung der American Society for Hematology (ASH) vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,6 Monaten zeigte BRUKINSA im Vergleich zu Ibrutinib bei Patienten mit R/R CLL ein überlegenes PFS (HR: 0,65 [95% CI, 0,49-0,86] P=0,0024, sowohl für Prüfarzt als auch IRC). Darüber hinaus wies BRUKINSA ein günstiges kardiales Sicherheitsprofil auf, mit signifikant niedrigeren Raten von Vorhofflimmern/Flattern (5,2% vs. 13,3%) und null Todesfällen aufgrund von Herzerkrankungen unter BRUKINSA vs. sechs unter Ibrutinib (0% vs. 1,9%).

ALPINE ist eine randomisierte, globale Phase-3-Studie (NCT03734016), in der BRUKINSA mit Ibrutinib bei zuvor behandelten Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie CLL oder SLL verglichen wird. In der Studie wurden insgesamt 652 Patienten aus Europa (60%), den Vereinigten Staaten (17%), China (14%) sowie Neuseeland und Australien (9%) in zwei Arme randomisiert, wobei der erste Arm BRUKINSA (160 mg oral zweimal täglich) und der zweite Arm Ibrutinib (420 mg oral einmal täglich) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität erhielt. Der primäre Endpunkt ORR, definiert durch die vordefinierte Nicht-Unterlegenheit von BRUKINSA gegenüber Ibrutinib, wurde vom Prüfarzt und dem IRC anhand der modifizierten iwCLL-Leitlinien von 2008 mit Modifikation für behandlungsbedingte Lymphozytose bei Patienten mit CLL und gemäß der Lugano-Klassifikation für Non-Hodgkin-Lymphome bei Patienten mit SLL bewertet.

Es gab eine vorab spezifizierte hierarchische Prüfung auf Nicht-Unterlegenheit, gefolgt von Überlegenheit bei der ORR, die vom Prüfarzt und dem IRC bewertet wurde. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören das PFS und die Ereignisrate von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern; weitere sekundäre Endpunkte sind die Dauer des Ansprechens, das Gesamtüberleben und das Auftreten von Nebenwirkungen. Zwischenergebnisse der ALPINE-Studie wurden im November 2022 online im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht. Die endgültige vordefinierte PFS-Analyse wurde in einer Late-Breaking Session auf der 64. Jahrestagung der American Society for Hematology (ASH) vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

SEQUOIA ist eine randomisierte, multizentrische, globale Phase-3-Studie (NCT03336333), die die Wirksamkeit und Sicherheit von BRUKINSA im Vergleich zu Bendamustin + Rituximab (B+R) bei Patienten mit therapienaiver CLL oder SLL untersuchen soll. Die Studie besteht aus drei Kohorten: Kohorte 1 (n=479): randomisiert im Verhältnis 1:1 zur Behandlung mit BRUKINSA (n=241) oder B+R (n=238) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität bei Patienten, die kein del(17p) aufweisen; die Daten dieser Gruppe bilden den primären Endpunkt; Kohorte 2 (n=110): Patienten mit del(17p), die BRUKINSA als Monotherapie erhalten; und Kohorte 3 (Rekrutierung läuft): Patienten mit del(17p) oder pathogener TP53-Variante, die BRUKINSA in Kombination mit Venetoclax erhalten. Patienten mit del(17p) wurden nicht in Kohorte 1 randomisiert, da sie schlechte klinische Ergebnisse und ein schlechtes Ansprechen auf die Chemoimmuntherapie aufweisen.

Der primäre Endpunkt der Studie ist das vom IRC bewertete PFS. Zu den sekundären Endpunkten gehören das vom Prüfarzt bewertete PFS, die vom IRC und vom Prüfarzt bewertete ORR, das Gesamtüberleben, das PFS und die ORR bei Patienten mit del(17p) sowie die Sicherheit. Die Ergebnisse für Kohorte 2 (Arm C), die Hochrisikopatienten repräsentiert, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt werden, wurden auf der 62. ASH-Jahrestagung im Dezember 2020 vorgestellt.

Diese Kohorte von Patienten mit del(17p) erreichte eine signifikante Wirksamkeit mit einem 18-monatigen PFS von 90,6%, wie vom Prüfarzt beurteilt. Die vollständigen Studienergebnisse wurden in Lancet Oncology veröffentlicht.