Belite Bio Inc. (das ‘Unternehmen") hat auf der Jahrestagung 2022 der Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Zwischenergebnisse einer Phase 1b/2-Studie mit LBS-008 bei jugendlicher STGD1 vorgestellt. LBS-008 ist das führende Vermögen von Belite Bio, das für die Behandlung von STGD1 und trockener AMD entwickelt wird. John Grigg, Studienleiter und Leiter des Fachbereichs Augenheilkunde an der Universität von Sydney und beratender Augenarzt am Sydney Children's Hospitals Network Westmead und Sydney Eye Hospital, stellte die Studie und die Daten vor. Hintergrund der Studie - STGD1 ist die häufigste vererbte Makuladystrophie (die zu Unschärfe oder Verlust des zentralen Sehens führt). Bislang gibt es keine Behandlungsmöglichkeiten. Diese Phase 1b/2-Studie untersuchte die Sicherheit und Verträglichkeit von LBS-008, einem Retinol-Bindungsprotein 4 (RPB4)-Antagonisten, bei jugendlichen STGD1-Patienten. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Hemmung von RBP4 das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt und die Netzhautdegeneration in einem STGD1-Tiermodell verhindert. Krankheit - STGD1 im Kindesalter ist durch eine Anhäufung von Bisretinoiden gekennzeichnet, die eine fortschreitende Netzhautatrophie verursachen, die zu einem schnellen Sehverlust führt. Da Bisretinoid-Toxine von zirkulierendem Vitamin A (Retinol) abgeleitet werden, wurde die Verringerung der Retinolzufuhr zum Auge über den Antagonismus von RPB4 als Mittel zur Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit bei STGD1 untersucht. LBS-008 ist ein oral verabreichter, potenter und spezifischer nicht-retinoider Antagonist von RPB4 und wurde entwickelt, um festzustellen, ob die Reduzierung des zirkulierenden RPB4-Retinols ein sicherer und wirksamer Behandlungsansatz für STGD1-Patienten ist. Studiendesign - Bei der Phase 1b/2-Studie handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Studie mit anschließender 2-Jahres-Erweiterung zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von LBS-008. Dreizehn Probanden im Alter von 12-18 Jahren erhalten täglich oral LBS-008 (5 mg) über einen Behandlungszeitraum von 2 Jahren. Ein Proband (1/13) erhält 2 mg pro Tag. Die unerwünschten Ereignisse (TEAEs), PK/PD und die Ergebnisse der Sehfunktion werden ausgewertet. Ergebnisse - Alle 13 Probanden haben eine mindestens 7-monatige Behandlung erhalten und die geplanten Untersuchungen im ersten 6-Monats-Intervall abgeschlossen. Die vorläufigen Sicherheitsergebnisse der Phase 1b/2-Studie zeigen, dass die einzigen gemeldeten arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse waren: verzögerte Dunkeladaptation (DDA), die von 9 von 13 Probanden (oder 69,2%) gemeldet wurde, von denen sich 6 Probanden erholt haben; Xanthopsie/Chromatopsie wurde von 9 Probanden (oder 69,2%) gemeldet, von denen sich 3 Probanden erholt haben; und Beeinträchtigung des Nachtsehens, die von 1 Patienten (oder 7,7%) gemeldet wurde. Alle SARs wurden als leicht eingestuft. Es wurden keine schwerwiegenden SARs gemeldet und keine SARs erforderten einen Abbruch der Behandlung. Keine klinisch bedeutsamen Befunde in Bezug auf Vitalparameter, körperliche Untersuchungen, Herzgesundheit oder Organfunktionen. Die Mehrheit der Probanden (8 von 13, 61,5%) verzeichnete eine Verbesserung des BCVA (ETDRS-Score) in mindestens einem Auge, was auf eine Stabilisierung der Sehschärfe hindeutet, darunter 2 Probanden mit einer Sehverbesserung in beiden Augen. Die Darstellung der Netzhaut mittels Fundus-Autofluoreszenzfotografie zeigte einen Trend zur Verhinderung oder Verlangsamung der Ausbreitung der Autofluoreszenz. Bereiche mit fraglich verminderter Autofluoreszenz waren bei 8 von 13 Patienten entweder unverändert oder in einem oder beiden Augen reduziert. Bei 12 von 13 Probanden kam es zu keiner Umwandlung in eine definitiv verringerte Autofluoreszenz (atrophische Netzhaut). 6 Probanden zeigten eine Verbesserung (Verkleinerung) der Defektbreite in der Ellipsoidzone in mindestens einem Auge, darunter 3 Probanden, die Verbesserungen in beiden Augen zeigten. In den Fällen, in denen eine quantitative Autofluoreszenz zur Verfügung stand, korrelierte die qAF mit einer Verbesserung des Sehvermögens. Schlussfolgerungen - LBS-008 (5 mg p.o., täglich) senkt den RBP4-Spiegel wirksam um 80-90%. Sicher und gut verträglich zum Zeitpunkt der 7-monatigen Behandlung. Ein Trend zur Verhinderung oder Verlangsamung der Ausbreitung der Autofluoreszenz. Ein Trend zur Verbesserung der EZ-Defektbreite. Die Sehschärfe hat sich bei der Mehrheit der Probanden stabilisiert. Das Unternehmen geht davon aus, dass die nächsten kurzfristigen Daten aus der STGD1 Phase 2-Studie im letzten Quartal 2022 vorliegen werden, wenn alle Probanden die 12-monatige Behandlung abgeschlossen haben. LBS-008 - LBS-008 ist eine neuartige orale Therapie, die die Ablagerung von Toxinen im Auge verhindert, die STGD1 verursachen und zur trockenen AMD beitragen. Diese Toxine sind Nebenprodukte des Sehzyklus, der von der Versorgung des Auges mit Vitamin A (Retinol) abhängig ist. LBS-008 wirkt durch die Senkung und Aufrechterhaltung des Serum-Retinol-Bindungsproteins 4 (RBP4), einem Trägerprotein, das Retinol zum Auge transportiert. Durch die Modulation der Retinolmenge, die in den Sehkreislauf gelangt, reduziert LBS-008 die Bildung von Toxinen, die mit dem Fortschreiten von STGD1 und trockener AMD in Verbindung gebracht werden, um die Gesundheit des Netzhautgewebes aufrechtzuerhalten. LBS-008 hat von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) die Fast Track Designation für die Behandlung von STGD1 erhalten.
Trockene altersbedingte Makuladegeneration - Die trockene AMD ist eine der Hauptursachen für den Verlust des Sehvermögens in den USA, für die es keine zugelassenen Behandlungen gibt. Es gibt schätzungsweise 11 Millionen Patienten mit trockener AMD in den USA und über 196 Millionen Patienten weltweit mit geschätzten direkten Gesundheitskosten von 255 Milliarden Dollar.