Bristol Myers Squibb gab bekannt, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) eine beschleunigte Zulassung für Augtyro? (Repotrectinib) für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit soliden Tumoren, die eine neurotrophe Tyrosinrezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion aufweisen, lokal fortgeschritten oder metastasiert sind oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führen würde, und die nach einer Behandlung fortgeschritten sind oder für die es keine zufriedenstellende alternative Therapie gibt. Die Zulassung stützt sich auf die Ergebnisse der Phase 1/2-Studie TRIDENT-1, in der Augtyro bei erwachsenen Patienten mit NTRK-positiven soliden Tumoren untersucht wurde.

Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Gesamtansprechrate und der Dauer des Ansprechens zugelassen. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den Bestätigungsstudien abhängig gemacht werden. Die TRIDENT-1-Studie umfasste sowohl TKI-naive (n=40) als auch TKI-vorbehandelte (n=48) Patienten mit NTRK-positiven lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren, die insgesamt 15 verschiedene Krebsarten repräsentieren.

Bei den TKI-naiven Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,8 Monaten hatten 58% (95% CI: 41 bis 73) eine bestätigte objektive Ansprechrate (cORR); davon hatten 43% ein partielles Ansprechen (PR) und 15% ein vollständiges Ansprechen (CR). Die mediane Dauer des Ansprechens (mDOR) wurde noch nicht erreicht. Bei den mit TKI vorbehandelten Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,1 Monaten lag die cORR bei 50% (95% CI: 35 bis 65); davon hatten 50% eine PR und kein Patient eine CR.

Darüber hinaus sprachen 42% der mit TKI vorbehandelten Patienten nach einem Jahr immer noch auf Augtyro an. Die mDOR betrug 9,9 Monate (95% CI: 7,4 bis 13,0). Bei den Patienten, die zu Beginn der Behandlung messbare Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) aufwiesen, wurde ein intrakranielles Ansprechen bei 2 von 2 TKI-naiven Patienten und bei 3 von 3 TKI-vorbehandelten Patienten beobachtet.

Augtyro ist mit den folgenden Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen verbunden: Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS), interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, Hepatotoxizität, Myalgie mit erhöhter Kreatinphosphokinase, Hyperurikämie, Skelettfrakturen und embryofötale Toxizität. Bitte beachten Sie die wichtigen Sicherheitsinformationen weiter unten. Basierend auf klinischen und pharmakokinetischen Daten ist die empfohlene Dosis für Augtyro für pädiatrische Patienten ab 12 Jahren die gleiche wie für Erwachsene, nämlich 160 mg oral einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 160 mg zweimal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Augtyro wurde bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren mit soliden Tumoren, die eine NTRK-Genfusion aufweisen, nicht nachgewiesen. Dies ist die zweite Indikation für Augtyro in den USA, nachdem es im November 2023 vollständig für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1-positivem NSCLC zugelassen wurde. TRIDENT-1 ist eine globale, multizentrische, einarmige, offene, kohortenübergreifende klinische Studie der Phase 1/2 zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von Augtyro bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten neurotrophen Tyrosinrezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusions-positiven (NTRK1/2/3) soliden Tumoren.

Die Studie schließt neben anderen Ausschlusskriterien Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen aus. Phase 1 der Studie umfasste die Dosiseskalation, mit der die empfohlene Dosis für Phase 2 festgelegt wurde.5 Phase 2 der Studie bei NTRK-positiven lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumorkohorten hat als primären Endpunkt die objektive Ansprechrate (ORR), die durch eine unabhängige, verblindete zentrale Überprüfung (BICR) ermittelt wird.5 Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören unter anderem die Dauer des Ansprechens (DOR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), die durch die BICR ermittelt wird, und das intrakranielle Ansprechen bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen. Das Sicherheitsprofil von Augtyro wurde bei 426 Patienten untersucht, die Augtyro im Rahmen der TRIDENT-1-Zulassungsstudie erhielten.1 Ein dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Augtyro aufgrund einer Nebenwirkung trat bei 7% der Patienten auf.

Es gab keine spezifischen unerwünschten Wirkungen, die für =1% der dauerhaften Abbrüche verantwortlich waren. Bei 50% der Patienten wurde die Augtyro-Dosierung aufgrund einer Nebenwirkung unterbrochen, und bei 38% der Patienten wurde die Dosis aufgrund einer Nebenwirkung reduziert.1 Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 35% der Patienten auf, die Augtyro erhielten.1Schwerwiegende Nebenwirkungen bei =2% der Patienten waren Lungenentzündung (6,3%), Dyspnoe (3,1%), Pleuraerguss (2,8%) und Hypoxie (2,6%). Tödliche Nebenwirkungen traten bei 3,5% der Patienten auf, die Augtyro erhielten, darunter Lungenentzündung, Aspirationspneumonie, Herzstillstand, plötzlicher Herztod, Herzversagen, Hypoxie, Dyspnoe, Atemversagen, Tremor und disseminierte intravasale Gerinnung.1 Die häufigsten (=20%) Nebenwirkungen waren Schwindel (65%), Dysgeusie (54%), periphere Neuropathie (49%), Verstopfung (38%), Dyspnoe (30%), Müdigkeit (30%), Ataxie (28%), kognitive Beeinträchtigung (25%), Muskelschwäche (20%) und Übelkeit (20%).

Schwindel der Stufe 3 trat bei 2,8% der Patienten auf. Neurotropomyosin-Rezeptor-Kinase (NTRK) sind eine Familie von Rezeptoren, die an der neuronalen Entwicklung beteiligt sind.6 Eine NTRK-Genfusion ist eine Veränderung, die auftritt, wenn ein Stück des Chromosoms, das das NTRK-Gen enthält, abbricht und sich mit einem Gen auf einem anderen Chromosom verbindet. Diese Fusionen führen zu abnormalen Proteinen, die das Wachstum von Krebszellen verursachen können.

Obwohl NTRK-Genfusionen bei Patienten mit soliden Tumoren selten sind, ermöglicht der Test auf NTRK-Genfusionen die Identifizierung von Patienten, die von einer TRK-Inhibitortherapie profitieren könnten. AUGTYRO? ist indiziert für die Behandlung von: erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit soliden Tumoren, die: eine neurotrophe Tyrosinrezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion aufweisen, lokal fortgeschritten oder metastasiert sind oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führen würde, und die nach einer Behandlung fortgeschritten sind oder für die es keine zufriedenstellende alternative Therapie gibt.

Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Gesamtansprechrate und der Dauer des Ansprechens zugelassen. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in der/den Bestätigungsstudie(n) abhängig gemacht werden.