Die positiven Ergebnisse der globalen zulassungsrelevanten Phase-3-Studie QuANTUM-First mit Quizartinib von Daiichi Sankyo in Kombination mit einer Standard-Induktions- und Konsolidierungschemotherapie, die dann als Einzelwirkstoff fortgesetzt wurde, zeigten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei erwachsenen Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML) im Vergleich zur Standardchemotherapie allein. Die Daten wurden im Rahmen des Presseprogramms vorgestellt und während des Präsidentensymposiums (#S100) auf dem Kongress der European Hematology Association (#EHA2022) präsentiert. AML ist eine der häufigsten Leukämien bei Erwachsenen mit einer geschätzten Fünf-Jahres-Überlebensrate von etwa 30,5 %.

Von allen neu diagnostizierten AML-Fällen tragen 25% die FLT3-ITD-Genmutation, die mit einer besonders ungünstigen Prognose verbunden ist, einschließlich eines erhöhten Rückfallrisikos und einer kürzeren Gesamtüberlebenszeit. Die Kombination von Quizartinib mit einer Standard-Induktions- und Konsolidierungschemotherapie und anschließender Fortsetzung als Einzelwirkstoff führte bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML zu einer 22,4%igen Verringerung des Sterberisikos im Vergleich zur Standardchemotherapie allein (HR = 0,776 [95% CI: 0,615-0,979; 2-seitig p=.0324]). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,2 Monaten war das mediane OS mit 31,9 Monaten mehr als doppelt so hoch für Patienten, die Quizartinib erhielten (95% CI: 21,0-NE), verglichen mit 15,1 Monaten für Patienten, die eine Chemotherapie erhielten (95% CI: 13,2-26,2).

Die Sicherheit von Quizartinib in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie und als fortgesetzte Monotherapie in der QuANTUM-First-Studie war im Allgemeinen überschaubar, wobei keine neuen Sicherheitssignale beobachtet wurden. Die Raten von unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des Grades 3 oder höher waren in beiden Studiengruppen ähnlich. Die häufigsten TEAEs des Grades 3 oder höher, die bei = 10% der Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (43,4% Quizartinib; 41,0% Placebo), Neutropenie (18% Quizartinib; 8,6% Placebo), Hypokaliämie (18,9% Quizartinib; 16,4% Placebo) und Pneumonie (11,7% Quizartinib; 12,7% Placebo). Die Rate der TEAEs, die mit einem tödlichen Ausgang verbunden waren, betrug 11,3% für Quizartinib gegenüber 9,7% für die Chemotherapie allein und war hauptsächlich auf Infektionen zurückzuführen.

QTcF > 500 ms trat bei 2,3% der Patienten auf, die Quizartinib erhielten, und 0,8% der Patienten brachen Quizartinib aufgrund einer QT-Verlängerung ab. Ventrikuläre Arrhythmie-Ereignisse unter Quizartinib waren ungewöhnlich. Bei zwei (0,8%) Patienten kam es zu einem Herzstillstand mit im EKG aufgezeichnetem Kammerflimmern (einer davon mit tödlichem Ausgang), beide im Zusammenhang mit einer schweren Hypokaliämie.

Die Verbesserung des Lebenserwartungszeitraums durch Quizartinib wurde auch durch eine Sensitivitätsanalyse bestätigt, bei der die Auswirkungen einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) berücksichtigt wurden (HR = 0,752; [95% CI: 0,562-1,008]). Zusätzliche sekundäre und explorative Analysen liefern weitere Erkenntnisse und stützende Beweise für ein verbessertes Überleben bei Patienten, die in der Studie Quizartinib in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Die primäre Analyse des ereignisfreien Überlebens (EFS) (mit Versagen der Induktionstherapie (ITF) definiert als Nichterreichen einer kompletten Remission (CR) bis Tag 42 des letzten Induktionszyklus) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Studienarmen. Zwei vordefinierte Sensitivitätsanalysen zum EFS (die erste definiert ITF als Nichterreichen einer CR bis zum Ende der Induktion; die zweite definiert ITF als Nichterreichen einer zusammengesetzten kompletten Remission (CRc) bis zum Ende der Induktion) zeigten HR = 0.818 [95% CI: 0,669, 0,999] bzw. HR = 0,729 [95% CI: 0,592-0,897].

Die CRc-Rate war bei Patienten, die Quizartinib erhielten, numerisch höher als bei Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten (71,6% gegenüber 64,9%), und die CR-Raten waren in den beiden Studienarmen ähnlich (54,9% und 55,4%). Die mediane Dauer der CR betrug 38,6 Monate für Quizartinib (95% CI: 21,9-NE) und 12,4 Monate für die Chemotherapie (95% CI: 8,8-22,7).