Entasis Therapeutics Holdings Inc. gab bekannt, dass auf der 32. Jahreskonferenz des European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), die vom 23. bis 26. April 2022 in Lissabon, Portugal, stattfand, erste Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie ATTACK des Unternehmens vorgestellt wurden. In der ersten mündlichen Präsentation von Entasis sprach Dr. Alita Miller, PhD, Vice President, Microbiology, über die Charakterisierung von Erregern des Acinetobacter baumannii-calcoaceticus-Komplexes (ABC), die zu Studienbeginn von Patienten isoliert wurden, die an der Phase-3-Studie ATTACK teilnehmen. Dr. Miller untersuchte die In-vitro-Empfindlichkeiten der ABC-Isolate von 183 m-MITT-Patienten (Patienten der ITT-Population, die ein beliebiges Studienmedikament erhielten und bei Studienbeginn einen ABC-Organismus isoliert hatten), die an der ATTACK-Studie teilnahmen.

Die Ergebnisse zeigten, dass diese Sammlung zu 96% carbapenem- und multiresistent, zu 84% extensiv arzneimittelresistent und zu 15% pan-arzneimittelresistent war. Colistin war das einzige getestete Vergleichsantibiotikum mit einer In-vitro-Empfindlichkeit von über 60%. Im Gegensatz dazu hatten nur 4,6% der Isolate Sulbactam-Durlobactam (SUL-DUR) MHKs >4 mg/L (über dem vorläufigen Breakpoint).

Die Empfindlichkeit gegenüber SUL-DUR und den Komparatoren war in allen geografischen Regionen und bei allen Infektionsarten gleich, mit Ausnahme von Colistin, dessen Nicht-Empfindlichkeit von 0% in Lateinamerika und China bis zu 30% in Europa reichte und bei Isolaten von bakteriämischen Patienten höher war. Im zweiten mündlichen Vortrag von Entasis stellte Dr. David Altarac, MD, Chief Medical Officer, Einzelheiten der Studie Efficacy and safety of sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) versus colistin therapy in patients with Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex (ABC) infections: a global, randomized, active-controlled Phase 3 trial (ATTACK) vor. Die ATTACK-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von SUL-DUR im Vergleich zu Colistin, beide in Kombination mit Imipenem/Cilastatin, bei Patienten mit ABC-Infektionen, einschließlich Carbapenem-resistenten und multiresistenten Stämmen, zu untersuchen.

Die Studie bestand aus zwei Teilen: Teil A war eine randomisierte, verblindete Nichtunterlegenheitsstudie (SUL-DUR gegenüber Colistin; Nichtunterlegenheitsmarge 20%) bei ABC-Pneumonie, die im Krankenhaus erworben wurde, beatmungsassoziierter bakterieller Lungenentzündung, beatmeter Lungenentzündung oder Bakteriämie; Teil B war eine Open-Label-Studie (nur SUL-DUR), an der Patienten mit ABC-Infektionen teilnahmen, die Colistin/Polymyxin B nicht vertragen haben oder deren Erreger gegen Colistin/Polymyxin B resistent waren. Dr. Altarac präsentierte die folgenden Ergebnisse aus Teil A der ATTACK-Studie: Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die 28-Tage-Gesamtmortalität (ACM) in der Carbapenem-resistenten Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (CRABC) m-MITT-Kohorte (n=125) lag bei 19,0% (12/63) bzw. 32,3% (20/62) für SUL-DUR gegenüber Colistin (Differenz -13,2% [95% CI: -30,0, 3,5]). Die klinischen Heilungsraten beim Heilungstest (TOC) betrugen 61,9% (39/63) und 40,3% (25/62) für SUL-DUR im Vergleich zu Colistin (Unterschied 21,6 [95% CI: 2,9, 40,3]). Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse betrugen 12,1% (11/91) und 30,2% (26/86) in der SUL-DUR- bzw. Colistin-Gruppe.

Eine statistisch signifikante Verringerung der Nephrotoxizität wurde bei SUL-DUR im Vergleich zu Colistin beobachtet: 13,2% (12/91) gegenüber 37,6% (32/85) (Unterschied -24,4% [p=0,0002]). Zusätzlich zu den mündlichen Präsentationen wurden in fünf Posterpräsentationen weitere Details und Ergebnisse von SUL-DUR und ATTACK vorgestellt. Die Charakterisierung von koinfizierenden gramnegativen Erregern, die zusätzlich zum Acinetobacter baumannii-calcoaceticus-Komplex (ABC) zu Studienbeginn von Patienten isoliert wurden, die an der Phase-3-Studie ATTACK teilnahmen, untersuchte die Anfälligkeit von koinfizierenden gramnegativen Erregern aus der ATTACK-Studie gegenüber SUL-DUR plus Imipenem.

33% der m-MITT ATTACK-Patienten waren mit mindestens einem anderen gramnegativen Erreger koinfiziert. Bemerkenswert ist, dass nur 45% dieser Isolate für Imipenem allein empfindlich waren, während 73% in Anwesenheit von SUL-DUR für Imipenem empfindlich waren. Klebsiella- und Pseudomonas-Spezies waren die häufigsten ko-infizierenden Krankheitserreger.

Sulbactam-Durlobactam (SUL-DUR) in vitro Dosis-Wirkungs-Studien mit und ohne Imipenem oder Meropenem gegen Carbapenemase-produzierenden Acinetobacter baumannii unter Verwendung des Hohlfaser-Infektionsmodells zeigten, dass SUL-DUR allein (ohne die Anwesenheit eines Carbapenems) bei klinisch relevanten Expositionen eine robuste abtötende Aktivität gegen ein Carbapenem-resistentes Acinetobacter (CRAB)-Isolat mit einer SUL-DUR-MHK unterhalb des vorläufigen Breakpoints (= 4 mg/L) zeigte. Gegen Isolate mit SUL-DUR MHKs von 8 mg/L wurde die SUL-DUR Aktivität durch Imipenem oder Meropenem verstärkt.