Exelixis, Inc. gab die Ergebnisse einer Erweiterungskohorte der Phase 1b/2-Studie STELLAR-001 bekannt, in der Zanzalintinib allein oder in Kombination mit Atezolizumab (Tecentriq®?) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Darmkrebs (CRC) untersucht wird. Die Ergebnisse werden im Rahmen der Postersitzung C: Krebserkrankungen des Dickdarms, des Mastdarms und des Anus am 25. Januar um 7:00 Uhr PT auf dem American Society of Clinical Oncology 2025 Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI 2025) vorgestellt. Diese Kohorte der STELLAR-001-Studie umfasste 107 Patienten, die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden, um entweder Zanzalintinib als Einzeltherapie oder Zanzalintinib in Kombination mit AtezolIZumab zu erhalten.
Die Patienten litten an inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem CRC vom RAS-Wildtyp, das keine hohe Mikrosatelliteninstabilität aufwies oder bei dem kein Mismatch-Reparaturdefekt vorlag. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 3,0 bei Patienten, die mit Zanzalintinib allein behandelt wurden, und 2,5 bei Patienten, die mit Zanzalintinib in Kombination mit Atezolizumab behandelt wurden. 32% bzw. 31% der Patienten wiesen bei den Ausgangsscans keine Lebermetastasen auf.
Sowohl das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) wurden durch den Zusatz von Atezolizumab zu Zanzalintinib numerisch verbessert. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) des Grades 3/4 traten bei 40% der Patienten auf, die Zanzalintinib allein erhielten, und bei 48% der Patienten, die Zanzalintinib in Kombination mit Atezolizumab erhielten. In jeder Gruppe trat eine behandlungsbedingte SAR des Grades 5 auf, die ebenfalls vom Prüfarzt als mit der untersuchten Krankheit zusammenhängend eingestuft wurde.
Zanzalintinib wurde bei 19% der Patienten, die Zanzalintinib allein erhielten, und bei 30% der Patienten, die Zanzalintinib in Kombination mit Atezolizumab erhielten, abgesetzt. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die zum Absetzen eines Medikaments führten, traten bei 8% bzw. 19% der Patienten auf. STELLAR-001 (NCT03845166) ist eine globale, offene Phase 1b/2-Studie zu Zanzalintinib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Atezolizumab bei Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren.
Die Studie ist in zwei Teile gegliedert: eine Dosis-Eskalationsphase und eine Expansionskohortenphase. Die Erweiterungskohorten, in denen Zanzalintinib (100 mg) als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Atezolizumab untersucht wird, schließen auch Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (RCC), nicht-klarzelligem RCC, hormonrezeptorpositivem und HER-2-negativem Brustkrebs sowie kastrationsresistentem Prostatakrebs ein. In der globalen Phase-3-Zulassungsstudie STELLAR-303 wird Zanzalintinib (100 mg) in Kombination mit Atezolizumab im Vergleich zu Regorafenib bei Patienten mit metastasiertem, refraktärem, nicht-mikrosatelliteninstabilem oder nicht-mismatch repair-defizientem Darmkrebs untersucht.
Der primäre Endpunkt der Studie ist das Überleben bei Patienten ohne aktive Lebermetastasen. Wenn das OS in der Patientenpopulation ohne Lebermetastasen positiv ausfällt, wird die Studie das OS in der Intent-to-treat-Population bewerten, die Patienten mit und ohne Lebermetastasen umfasst. Die Studie schloss die Rekrutierung im dritten Quartal 2024 ab, und vorläufige Ergebnisse werden in der zweiten Hälfte des Jahres 2025 erwartet, abhängig von den Ereignisraten der Studie.
Zanzalintinib ist ein oral einzunehmender Tyrosinkinase-Hemmer der dritten Generation, der die Aktivität von Rezeptor-Tyrosinkinasen hemmt, die für das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs verantwortlich sind, darunter VEGF-Rezeptoren, MET, AXL und MER. Diese Rezeptor-Tyrosinkinasen sind sowohl an der normalen Zellfunktion als auch an pathologischen Prozessen wie Onkogenese, Metastasierung, Tumorangiogenese und Resistenz gegen verschiedene Therapien, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren, beteiligt. Mit Zanzalintinib wollte Exelixis auf seiner umfangreichen Erfahrung mit dem Zielprofil von Cabozantinib, dem Medikament des Unternehmens, aufbauen und gleichzeitig wichtige Eigenschaften, einschließlich der pharmakokinetischen Halbwertszeit, verbessern.
Zanzalintinib wird derzeit für die Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren entwickelt, darunter Krebserkrankungen des Urogenitaltrakts, des Dickdarms und des Kopfes und Halses. Eine Phase-3-Zulassungsstudie, in der Zanzalintinib im Vergleich zu Everolimus als erste orale Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET), unabhängig vom Ursprungsort, untersucht wird, wird voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2025 beginnen.