Merck gab bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA KEYTRUDA, Mercks Anti-PD-1-Therapie, in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und platinhaltigen Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2)-negativem Magen oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) zugelassen hat. Die Zulassung basiert auf den Daten der Phase-3-Studie KEYNOTE-859, in der KEYTRUDA plus Chemotherapie das Sterberisiko bei diesen Patienten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um 22% reduzierte (HR=0,78 [95% CI, 0,70-0,87]; p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 12,9 Monate (95% CI, 11,9-14,0) für KEYTRUDA plus Chemotherapie gegenüber 11,5 Monaten (95% CI, 10,6-12,1) für die Chemotherapie allein.

Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend oder tödlich sein können, können in jedem Organsystem oder Gewebe auftreten und können mehr als ein Körpersystem gleichzeitig betreffen. Immunvermittelte Nebenwirkungen können jederzeit während oder nach der Behandlung mit KEYTRUDA auftreten, einschließlich Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien, Nephritis, dermatologische Reaktionen, Abstoßung von Transplantaten fester Organe und Komplikationen bei allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Die hier aufgeführten wichtigen immunvermittelten Nebenwirkungen umfassen möglicherweise nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunvermittelten Nebenwirkungen.

Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen ist für die sichere Anwendung von KEYTRUDA unerlässlich. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollte KEYTRUDA zurückgehalten oder dauerhaft abgesetzt werden und gegebenenfalls Kortikosteroide verabreicht werden. KEYTRUDA kann auch schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann KEYTRUDA den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. KEYNOTE-859 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie, an der 1.579 Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des Enddarms teilnahmen, die zuvor keine systemische Therapie für eine metastatische Erkrankung erhalten hatten. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von zwei Jahren nach der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren nicht zugelassen.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder KEYTRUDA (200 mg alle drei Wochen) in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und platinhaltigen Chemotherapie (n=790) oder Placebo in Kombination mit einer Chemotherapie (n=789). Alle Patienten erhielten eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers (5-Fluorouracil plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]). Alle Studienmedikamente, mit Ausnahme von oralem Capecitabin, wurden als intravenöse Infusion für jeden dreiwöchigen Zyklus verabreicht.

Platinpräparate konnten entsprechend den lokalen Richtlinien für sechs oder mehr Zyklen verabreicht werden. Die Behandlung mit KEYTRUDA wurde so lange fortgesetzt, bis ein nach RECIST v1.1 definiertes Fortschreiten der Erkrankung durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR), eine inakzeptable Toxizität oder maximal 24 Monate festgestellt wurde. Das wichtigste Maß für die Wirksamkeit war das OS.

Weitere sekundäre Wirksamkeitsmessungen umfassten das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens, die von der BICR unter Verwendung von RECIST v1.1, modifiziert auf maximal 10 Zielläsionen und maximal fünf Zielläsionen pro Organ, beurteilt wurde. Siebenundneunzig Prozent der Patienten hatten eine metastatische Erkrankung (Stadium IV) und 3% eine lokal fortgeschrittene, inoperable Erkrankung. Achtundsiebzig Prozent der Patienten hatten Tumore, die PD-L1 exprimierten (CPS =1) und 5% (n=74) hatten Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H).

Sechsundachtzig Prozent der Patienten erhielten CAPOX. Eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR wurde bei Patienten, die randomisiert KEYTRUDA plus Chemotherapie erhielten, im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei der vordefinierten Zwischenanalyse des OS nachgewiesen. In der Studie war das Sterberisiko unter KEYTRUDA plus Chemotherapie um 22% geringer (HR=0,78 [95% CI, 0,70-0,87]; p < 0,0001) als unter Chemotherapie allein.

Das mediane Überleben der Patienten, die KEYTRUDA plus Chemotherapie erhielten, betrug 12,9 Monate (95% KI, 11,9-14,0) gegenüber 11,5 Monaten (95% KI, 10,6-12,1) für die Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten. In einer explorativen Untergruppenanalyse bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimieren (Combined Positive Score [CPS < 1]) (n=344) zum Zeitpunkt der vorab spezifizierten Zwischenanalyse des OS, betrug das mediane OS 12,7 Monate (95% KI, 11,4-15,0) für KEYTRUDA plus Chemotherapie und 12,2 Monate (95% KI, 9,5, 14,0) für Chemotherapie allein (HR=0,92 [95% KI, 0,73-1,17]). Die mediane Dauer der Exposition gegenüber KEYTRUDA betrug 6,2 Monate (Bereich 1 Tag bis 33,7 Monate).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 45% der Patienten auf, die KEYTRUDA erhielten. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei >2% der Patienten gehörten Lungenentzündung (4,1%), Durchfall (3,9%), Blutungen (3,9%) und Erbrechen (2,4%). Tödliche Nebenwirkungen traten bei 8% der Patienten auf, die KEYTRUDA erhielten, darunter Infektionen (2,3%) und Thromboembolien (1,3%).

Ein dauerhafter Abbruch der Behandlung mit KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen trat bei 15% der Patienten auf. Nebenwirkungen, die bei =1% zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA führten, waren Infektionen (1,8%) und Durchfall (1,0%). Dosierungsunterbrechungen von KEYTRUDA aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 65% der Patienten auf. Nebenwirkungen oder Laboranomalien, die zu einer Unterbrechung von KEYTRUDA führten (=2%), waren Neutropenie (21%), Thrombozytopenie (13%), Durchfall (5,5%), Müdigkeit (4,8%), Infektionen (4.8%), Anämie (4,5%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) (4,3%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (3,8%), erhöhtes Bilirubin im Blut (3,3%), verringerte Anzahl der weißen Blutkörperchen (2,2%), Übelkeit (2%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom und Erbrechen (je 2%).

Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Grade =20%) bei Patienten, die KEYTRUDA erhielten, waren periphere Neuropathie (47%), Übelkeit (46%), Müdigkeit (40%), Durchfall (36%), Erbrechen (34%), verminderter Appetit (29%), Bauchschmerzen (26%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (25%), Verstopfung (22%) und Gewichtsverlust (20%).