Merck gab bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur eine positive Stellungnahme abgegeben hat, in der er die Zulassung von KEYTRUDA® (Pembrolizumab), Mercks Anti-PD-1-Therapie, in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit inoperablem nicht-epithelioidem malignem Pleuramesotheliom (MPM) empfiehlt. Die Empfehlung stützt sich auf die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase 2/3-Studie IND.227/KEYNOTE-483. In IND.227/KEYNOTE-483 zeigte KEYTRUDA in Kombination mit einer Chemotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit (OS) im Vergleich zur Chemotherapie allein.

Die Empfehlung des CHMP wird nun von der Europäischen Kommission im Hinblick auf die Marktzulassung in der Europäischen Union (EU) geprüft, und eine endgültige Entscheidung wird für das vierte Quartal 2024 erwartet. Im September 2024 wurde KEYTRUDA in Kombination mit Pemetrexed und einer Platin-Chemotherapie in den USA für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder metastasiertem MPM auf der Grundlage der Ergebnisse der Studie KEYNOTE-483 zugelassen. KEYTRUDA plus Chemotherapie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der Überlebenszeit und verringerte das Sterberisiko um 21% (HR=0,79 [95% CI, 0,64-0,98]; p=0,0162) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei der vordefinierten Endanalyse der Studie.

Das mediane Überleben betrug 17,3 Monate (95% CI, 14,4-21,3) für KEYTRUDA plus Chemotherapie gegenüber 16,1 Monaten (95% CI, 13,1-18,2) für die Chemotherapie allein. KEYTRUDA plus Chemotherapie verbesserte auch das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant gegenüber der Chemotherapie allein (HR=0,80 [95% KI, 0,65-0,99], p=0,0194; medianes PFS 7,1 Monate [95% KI, 6,9-8,1] gegenüber 7,1 Monaten [95% KI, 6,8-7,7]). Die Gesamtansprechrate (ORR) war bei KEYTRUDA plus Chemotherapie signifikant höher als bei Chemotherapie allein (52% [95% KI, 45,5-59,0] versus 29% [95% KI, 23,0-35,4]; p < 0,00001).

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit MPM auftraten, waren im Allgemeinen ähnlich wie bei anderen Patienten, die KEYTRUDA in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie erhielten. KEYTRUDA ist eine Therapie gegen den programmierten Todesrezeptor-1 (PD-1), die die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems erhöht, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen. KEYTRUDA ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Interaktion zwischen PD-1 und seinen Liganden, PD-L1 und PD-L2, blockiert und dadurch T-Lymphozyten aktiviert, die sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angreifen können.

Schwere und tödliche immunvermittelte Nebenwirkungen: KEYTRUDA ist ein monoklonaler Antikörper, der zu einer Klasse von Medikamenten gehört, die entweder an den programmierten Todesrezeptor-1 (PD-1) oder an den programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) binden und so den PD-1/PD-L1-Signalweg blockieren, wodurch die Hemmung der Immunantwort aufgehoben wird, die periphere Toleranz möglicherweise gebrochen wird und immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend oder tödlich sein können, können in jedem Organsystem oder Gewebe auftreten, können mehr als ein Körpersystem gleichzeitig betreffen und können jederzeit nach Behandlungsbeginn oder nach Absetzen der Behandlung auftreten. Die hier aufgeführten wichtigen immunvermittelten Nebenwirkungen umfassen nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunvermittelten Nebenwirkungen.

Immunvermittelte Pneumonitis: KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Pneumonitis verursachen. Die Inzidenz ist höher bei Patienten, die zuvor eine Thoraxbestrahlung erhalten haben. Eine immunvermittelte Pneumonitis trat bei 3,4% (94/2799) der Patienten auf, die KEYTRUDA erhielten, einschließlich tödlicher (0,1%), Grad 4 (0,3%), Grad 3 (0,9%) und Grad 2 (1,3%) Reaktionen.

Systemische Kortikosteroide waren bei 67% (63/94) der Patienten erforderlich. Eine Pneumonitis führte bei 1,3% (36) der Patienten zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung mit KEYTRUDA und bei 0,9% (26) der Patienten zu einer Zurückhaltung der Behandlung. Alle Patienten, bei denen die Behandlung unterbrochen wurde, setzten KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder ein; bei 23% dieser Patienten trat ein Rezidiv auf.

Bei 59% der 94 Patienten klang die Pneumonitis ab. Immunvermittelte Kolitis: KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Kolitis verursachen, die mit Durchfall einhergehen kann. Bei Patienten mit kortikosteroidrefraktärer immunvermittelter Kolitis wurde über eine Infektion/Reaktivierung des Zytomegalievirus berichtet.

In Fällen von kortikosteroidrefraktärer Kolitis sollten Sie eine erneute infektiöse Untersuchung in Betracht ziehen, um andere Ätiologien auszuschließen. Eine immunvermittelte Kolitis trat bei 1,7% (48/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, darunter Reaktionen vom Grad 4 (< 0,1%), Grad 3 (1,1%) und Grad 2 (0,4%). Systemische Kortikosteroide waren bei 69% (33/48) erforderlich; eine zusätzliche immunsuppressive Therapie war bei 4,2% der Patienten notwendig.

Die Kolitis führte bei 0,5% (15) der Patienten zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung mit KEYTRUDA und bei 0,5% (13) der Patienten zu einer Zurückhaltung der Behandlung. Alle Patienten, bei denen die Behandlung abgebrochen wurde, nahmen KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder auf; bei 23% dieser Patienten trat ein Rezidiv auf. Die Kolitis klang bei 85% der 48 Patienten ab.

Hepatotoxizität und immunvermittelte Hepatitis: KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Hepatitis verursachen. Eine immunvermittelte Hepatitis trat bei 0,7% (19/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, darunter Reaktionen vom Grad 4 (< 0,1%), Grad 3 (0,4%) und Grad 2 (0,1%). Systemische Kortikosteroide waren bei 68% (13/19) der Patienten erforderlich; eine zusätzliche immunsuppressive Therapie war bei 11% der Patienten erforderlich.

Hepatitis führte bei 0,2% (6) der Patienten zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung mit KEYTRUDA und bei 0,3% (9) der Patienten zu einer Zurückhaltung. Alle Patienten, bei denen die Behandlung abgebrochen wurde, setzten KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder ein; bei keinem dieser Patienten trat ein Rezidiv auf. Die Hepatitis klang bei 79% der 19 Patienten ab.

Immunvermittelte Endokrinopathien: Nebenniereninsuffizienz - KEYTRUDA kann eine primäre oder sekundäre Nebenniereninsuffizienz verursachen. Leiten Sie bei Grad 2 oder höher eine symptomatische Behandlung ein, einschließlich Hormonersatz, sofern klinisch angezeigt. Setzen Sie KEYTRUDA je nach Schweregrad ab.

Bei 0,8% (22/2799) der Patienten, die KEYTRUDA erhielten, trat eine Nebenniereninsuffizienz auf, einschließlich Reaktionen des Grades 4 (< 0,1%), des Grades 3 (0,3%) und des Grades 2 (0,3%). Systemische Kortikosteroide waren bei 77% (17/22) der Patienten erforderlich; von diesen blieben die meisten auf systemischen Kortikosteroiden. Eine Nebenniereninsuffizienz führte bei < 0,1% (1) der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA und bei 0,3% (8) der Patienten zu einer Zurückhaltung.

Alle Patienten, die nicht weiterbehandelt wurden, nahmen KEYTRUDA nach Besserung der Symptome wieder auf.