Nurix Therapeutics, Inc. präsentierte in zwei Vorträgen von Anthony Mato, M.D., MSCE, ehemaliger Direktor des Programms für chronische Lymphknotenerkrankungen (CLL) am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, und Omar Abdel-Wahab, M.D., Vorsitzender des Programms für Molekulare Pharmakologie am Sloan Kettering Institute (SKI), weitere positive klinische Daten aus der Phase-1-Studie zu NX-2127. NX-2127 ist ein einmal täglich oral einzunehmendes neues Prüfpräparat, das den Abbau der BTK mit immunmodulatorischer Aktivität kombiniert. Die Podiumspräsentationen fanden auf der 64. Jahrestagung und Ausstellung der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans, Louisiana, statt.

Die von Dr. Mato präsentierten Daten zeigen, dass die Behandlung mit NX-2127 bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL unabhängig von früheren Behandlungen oder dem BTK-Mutationsstatus zu einem nachhaltigen BTK-Abbau und klinisch bedeutsamen Reaktionen führt. Die Präsentationen umfassten vorläufige Daten von 36 erwachsenen Patienten mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen, die in die Phase 1a/b-Studie aufgenommen wurden, darunter 23 CLL-Patienten, bei denen im Durchschnitt fünf vorangegangene Therapien, darunter ein BTK-Inhibitor, fehlgeschlagen waren. Etwa 78% dieser Gruppe hatten zuvor sowohl BTK- als auch BCL2-Inhibitoren erhalten und 35% waren mit dem nicht-kovalenten BTK-Inhibitor Pirtobrutinib behandelt worden.

Von den CLL-Patienten wiesen 48% vor der Behandlung mit NX-2127 eine oder mehrere identifizierte BTK-Resistenzmutationen auf. Nach der Behandlung mit NX-2127 in dieser stark vorbehandelten CLL-Population wurden ein anhaltender BTK-Abbau und eine verringerte B-Zell-Aktivierung unabhängig von der vorherigen Behandlung und dem BTK-Mutationsstatus beobachtet, mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 33% (95% CI 12u62%). Am 21. September 2022, dem Stichtag für die Datenerhebung, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 5,6 Monate (0,3 bis 15,7 Monate), und 14 von 23 Patienten blieben in Behandlung.

Wichtig ist, dass das Sicherheitsprofil von NX-2127 mit früheren Ergebnissen aus dem Phase 1a-Teil der Studie und mit Berichten über BTK-gerichtete Therapien bei stark vorbehandelten Patienten mit B-Zell-Malignomen übereinstimmt. Der Vortrag von Dr. Abdel-Wahab hob kritische wissenschaftliche Erkenntnisse hervor, die dem Auftreten neuer BTK-Inhibitor-Resistenzmutationen zugrunde liegen, denen die enzymatische Funktion der BTK fehlt, die aber dennoch das Tumorwachstum vorantreiben. Diese so genannten Okinase-Deficiento- und Okinase-Deado-Mutationen unterstreichen die Bedeutung der Gerüstfunktion von BTK, die durch die BTK-Degrader-Modalität auf einzigartige Weise angegangen werden kann.

In der Präsentation wurden fünf verschiedene klinisch auftretende BTK-Resistenzmutationen analysiert und als kinase-profizient, kinase-defizient oder kinase-tot kategorisiert, die jeweils ein unterschiedliches Spektrum an Resistenz gegen verfügbare Therapien aufweisen. NX-2127 erwies sich als breit wirksam gegen alle diese Mutationen. Diese Ergebnisse führten in der klinischen Phase 1-Studie zu einer klinisch bedeutsamen Degradation der BTK und zu einer klinischen Aktivität, die unabhängig von den zugrunde liegenden BTK-Mutationen ist.

Die multizentrische Phase-1-Studie ist darauf ausgelegt, die Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufige klinische Aktivität von oral verabreichtem NX-2127 bei erwachsenen Patienten mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Malignomen zu untersuchen. Die Studie wird in zwei Teilen durchgeführt. Der Phase 1a-Teil ist eine Dosis-Eskalationsstudie, in der Patientenkohorten aufsteigende orale Dosen von NX-2127 einmal täglich erhalten, um die maximal verträgliche Dosis (MTD) und/oder die optimale Phase 1b-Dosis auf der Grundlage von Sicherheit und Verträglichkeit zu ermitteln.

Der zweite Teil der Studie, Phase 1b, ist eine Dosisausweitungsphase, in der Kohorten von Patienten mit bestimmten Krebsarten NX-2127 erhalten werden, um die Sicherheit und klinische Aktivität der empfohlenen Dosis weiter zu untersuchen. Es wird erwartet, dass in die Studie geeignete Patienten mit den folgenden Krebsarten aufgenommen werden: chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder kleines lymphatisches Lymphom (SLL), Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM), Mantelzell-Lymphom (MCL), Marginalzonen-Lymphom (MZL), follikuläres Lymphom (FL) und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), die eine vorherige systemische Therapie benötigt und erhalten haben. NX-2127 ist ein neuartiges bifunktionales Molekül, das die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und die Cereblon-Neosubstrate Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3) abbaut.

NX-2127 wird derzeit in einer klinischen Phase 1-Studie bei Patienten mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Tumoren untersucht.