Nyrada Inc. gab bekannt, dass das biologische Ziel für das Hirnverletzungsprogramm des Unternehmens vielseitige Transient Receptor Potential Canonical (TRPC)-Ionenkanäle sind, was das Potenzial für zukünftige Studien bei einer breiten Palette anderer neurologischer Erkrankungen sowie bei Erkrankungen der Nieren, des Herzens, der Lunge und der Muskeln eröffnet. Darüber hinaus gibt das Unternehmen einen aktuellen Überblick über die geplante Phase-I-Studie. Nyradas Medikamentenkandidat zielt auf TRPC-Ionenkanäle Das Programm von Nyrada zur Behandlung von Hirnverletzungen zielt auf eine Klasse von Proteinen ab, die als "kanonische" Transient Receptor Potential- oder TRPC-Ionenkanäle bekannt sind.

Diese Kanäle befinden sich auf der Oberfläche von Gehirnzellen und ermöglichen den Eintritt von Kalzium in die Zelle. Nach einer Hirnverletzung wie einem Schlaganfall, einem Unfall oder einer Gehirnerschütterung sind diese Kanäle ständig aktiviert und ermöglichen einen anhaltenden Kalziumeintritt in die Zellen, der wiederum den Zelltod verursacht. Der Medikamentenkandidat NYR-BI02 von Nyrada gegen Hirnverletzungen ist ein wirksamer Blocker von drei Subtypen des Kanals - TRPC3, TRPC6 und TRPC7.

NYR-BI02 ist außerdem in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, was darauf hindeutet, dass es das verletzte Gehirn auf therapeutischer Ebene erreichen kann. Tierstudien und der veröffentlichten Literatur zufolge begünstigen diese drei TRPC-Kanal-Subtypen einen sekundären Verletzungspfad, der zu einer unerwünschten größeren Verletzung nach einer traumatischen Hirnverletzung oder einem Schlaganfall führt. Diese größere Verletzung ist für die schlechten Ergebnisse der Patienten verantwortlich, wie z.B. eine erhöhte Behinderung sowie eine geringere Überlebensrate und Lebensqualität.

Gegenwärtig gibt es keine von der FDA zugelassenen niedermolekularen Blocker der TRPC 3, 6, 7 Ionenkanäle. Im Rahmen seines aktiven Programms zum Schutz des geistigen Eigentums hat Nyrada ein vorläufiges Patent für eine Bibliothek von Molekülen angemeldet, die diese Kanäle blockieren. Es wird erwartet, dass das Patent zunächst in Australien und anschließend in Großbritannien und den USA gültig sein wird.

Die Bedeutung der TRPC-Kanäle für sekundäre Hirnverletzungen Wenn TRPC-Ionenkanäle aktiviert werden, lassen sie Kalzium in die Zelle eindringen. Während Kalzium für das Überleben der Zellen wichtig ist, löst ein Überschuss an Kalzium den Zelltod aus. Nach einer Verletzung des Gehirns versagen die Mechanismen, die den Kalziumspiegel unter Kontrolle halten, da sie auf Energie angewiesen sind, die schnell verbraucht ist.

Die anhaltende Aktivierung der TRPC-Kanäle führt zu einer übermäßigen Anhäufung von Kalzium und zum Zelltod. Indem er auf diese Kanäle abzielt, kann Nyradas Medikamentenkandidat gegen Hirnverletzungen diesen Prozess unterbrechen und dadurch sekundäre Hirnverletzungen verringern. Bisher wurden Proteine wie der NMDA-Rezeptor (ein Rezeptor und Ionenkanal in Neuronen), die Kalzium und andere Ionen in die Zellen eindringen lassen, von den Arzneimittelentwicklern ins Visier genommen, um sekundäre Hirnverletzungen zu verringern.

Aufgrund der entscheidenden Rolle dieser Proteine für die normale Funktion des Gehirns wurden jedoch unerwünschte Wirkungen beobachtet, als man versuchte, sie zu blockieren. Die TRPC-3-, -6- und -7-Ionenkanäle sind zwar an der normalen Funktion des Gehirns beteiligt, einschließlich der Entwicklung des Gehirns von Embryonen und Neugeborenen sowie der motorischen Koordination, werden aber als sichereres Ziel angesehen. Darüber hinaus wird das Nyrada-Molekül vor der Verabreichung an gesunde Freiwillige einer strengen präklinischen ZNS-Sicherheitsstudie unterzogen, um sein Sicherheitsprofil zu bestätigen.

Die TRPC-3-, -6- und -7-Kanäle wurden in Tiermodellen auf ihren Beitrag zu Hirnverletzungen untersucht. Durch die Verwendung von transgenen Mausmodellen wurde gezeigt, dass TRPC 3/6/7 Ionenkanäle eine bedeutende Rolle bei sekundären Hirnschäden nach Ischämie spielen. Mäuse mit einer genetischen Deletion der TRPC 3/6/7-Subtypen weisen nach einem Verschluss der mittleren Hirnarterie kleinere Verletzungen und bessere motorische Defizite auf als Wildtyp-Mäuse.

Nyrada wird zunächst die Wirksamkeit seines Moleküls NYR-BI02 als TRPC-3-, -6- und -7-Kanalblocker in einem Modell für traumatische Hirnverletzungen im Rahmen seiner bestehenden Zusammenarbeit mit dem Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) testen und mögliche Wege für eine nicht-dilutive Finanzierung klinischer Studien erkunden. Nachdem die ersten Pilotversuche am WRAIR und an der UNSW Sydney abgeschlossen sind, wird nun das Studiendesign für die Wirksamkeitsstudie fertiggestellt. Die Studie wird eingeleitet, sobald die Synthese des Medikaments abgeschlossen ist.

Darüber hinaus wird Nyrada die Wirksamkeit des Moleküls in einem Modell des ischämischen Schlaganfalls testen, dessen Ergebnisse für das dritte Quartal CY2022 erwartet werden. Potenzial zur Verfolgung mehrerer zusätzlicher Krankheiten, an denen TRPC-Ionenkanäle beteiligt sind: Die TRPC-3-, -6- und -7-Ionenkanäle sind an anderen neurologischen Erkrankungen beteiligt, darunter Epilepsie, neuropathische Schmerzen und Neuroonkologie. Diese Kanäle sind auch an Erkrankungen der Nieren, des Herzens, der Lunge und der Muskeln beteiligt.

Während Nyrada sich auf mittelschwere Schädel-Hirn-Traumata als primäre Indikation und Schlaganfall als sekundäre Indikation konzentriert, können die präklinischen und klinischen Sicherheitsstudien des Unternehmens potenzielle Investigational New Drug (IND)-Anträge bei der FDA für diese beiden Indikationen unterstützen. Für alle anderen Indikationen sind zusätzliche präklinische und klinische Studien mit einer oralen Verabreichungsform erforderlich. Die Studienteilnehmer werden in 5 Gruppen zu je 8 Personen aufgeteilt, von denen 6 das Medikament und 2 ein Placebo erhalten.

Die Kohorten 1 und 2 erhalten eine einzelne aufsteigende Bolusdosis, während die Kohorten 3, 4 und 5 einen Bolus und eine kontinuierliche Infusion in aufsteigenden Dosen über 72 Stunden durch eine intravenöse Infusion erhalten. Während des gesamten Studienzeitraums werden mehrmals Blutproben entnommen und auf den Medikamentenspiegel analysiert. Die Teilnehmer werden während der gesamten Studiendauer auf klinische Anzeichen überwacht.

Vorbehaltlich der Scale-up-Herstellung des Medikaments und der Genehmigung des Studienprotokolls durch die Ethikkommission wird die Rekrutierung und Verabreichung des ersten Teilnehmers voraussichtlich in der zweiten Jahreshälfte 2022 beginnen. Die Phase-I-Studie wird in Australien durchgeführt. Weitere Updates Präklinische Schlaganfall-Modellstudie und TBI-Wirksamkeitsstudie Die mit dem Covid zusammenhängenden Abriegelungen in Shanghai, China, haben den Beginn der präklinischen Schlaganfall-Modellstudie und die Scale-up-Herstellung des führenden Medikamentenkandidaten des Unternehmens gegen Hirnverletzungen, NYR-BI02, verzögert, da die Mitarbeiter des CRO keinen Zugang zu den Laborarbeitsplätzen hatten.

Da Shanghai allmählich wieder geöffnet wird, werden die Ergebnisse der präklinischen Schlaganfallmodellstudie voraussichtlich im dritten Quartal CY2022 vorliegen. Die TBI-Wirksamkeitsstudie wird beginnen, sobald der Herstellungsprozess des Medikaments abgeschlossen ist.