ORIC Pharmaceuticals, Inc. hat auf der Jahrestagung 2022 der American Cancer Research Association (AACR) drei präklinische Posterpräsentationen und eine präklinische mündliche Präsentation vorgestellt. ORIC-533: CD73-Inhibitor: ORIC-533 ist ein hochwirksamer, oral bioverfügbarer niedermolekularer Inhibitor von CD73, der in präklinischen Studien im Vergleich zu einem Antikörperansatz und anderen niedermolekularen Inhibitoren des Adenosinwegs eine stärkere Adenosinhemmung gezeigt hat und derzeit in einer Phase1b-Studie beim Multiplen Myelom untersucht wird. Mündliche Präsentation: Optimierungen, die zu ORIC-533 führen: Ein potenter, oral bioverfügbarer CD73-Inhibitor, der die Anti-Tumor-Immunität in Umgebungen mit hoher AMP wiederherstellt.

Die wichtigsten Ergebnisse der Präsentationen: Das Zielkandidatenprofil für den besten CD73-Inhibitor seiner Klasse wurde von ORIC-533 in präklinischen Analysen erfüllt. In einem autologen Ex-vivo-Assay mit Knochenmarkaspiraten von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom stimulierte die Hemmung von CD73 plasmazytoide dendritische Zellen und aktivierte T-Zellen. ORIC-533 überwand in verschiedenen Dosierungen die Immunsuppression und löste eine signifikante Lyse und den Zelltod von Zellen des Multiplen Myeloms in einem Test aus, der die Mikroumgebung des autologen Knochenmarks umfasste.

Diese Ergebnisse zeigen, dass ORIC-533 als Einzelwirkstoff den Adenosin-Signalweg wirksam hemmt, wodurch die Anti-Tumor-Immunität wiederhergestellt wird, und daher Potenzial für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom besitzt. ORIC-114: EGFR/HER2-Inhibitor: ORIC-114 ist ein hirndurchdringender, oral bioverfügbarer, irreversibler Inhibitor, der selektiv auf EGFR und HER2 mit hoher Wirksamkeit gegen Exon-20-Insertionsmutationen abzielt. Er wird derzeit in einer Phase-1b-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit EGFR- oder HER2-Exon-20-Veränderungen oder HER2-Amplifikationen untersucht. Wichtigste Ergebnisse der Präsentation: Die orale Verabreichung von ORIC-114 führte in einem EGFR-Exon-20-NSCLC-Modell zu Tumorregressionen mit einer überlegenen Wirksamkeit im Vergleich zu CLN-081 und BDTX-189.

Zusätzliche präklinische Studien bestätigten die Hirnpenetranz und die freie, ungebundene Exposition im ZNS, was zu einer größeren Anti-Tumor-Aktivität im Vergleich zu Mobocertinib (TAK-788) in einem intrakraniellen NSCLC-Modell führte. Diese Daten bestätigen ORIC-114 als potenten, selektiven, irreversiblen, das Gehirn durchdringenden EGFR-Exon-20-Inhibitor und als vielversprechenden therapeutischen Kandidaten, auch für Patienten mit ZNS-Metastasen. PLK4-Inhibitor-Programm: Das PLK4-Inhibitor-Programm ist ein therapeutisches Programm mit kleinen Molekülen, das auf einen Mechanismus der angeborenen Resistenz abzielt, der bei einer Untergruppe von Brustkrebs gefunden wurde, und zwar eine synthetische tödliche Interaktion der Hemmung der Polo-like Kinase 4 (PLK4) in Tumoren mit einer TRIM37-DNA-Amplifikation.

Die wichtigsten Ergebnisse der Präsentation: ORIC entdeckte neuartige, potente, oral bioverfügbare niedermolekulare Inhibitoren von PLK4, die hochselektiv sind, auch gegenüber den eng verwandten Aurora-Kinasen und PLK1-3. Die Bewertung der Zelllebensfähigkeit in einem Krebszelllinien-Panel ergab, dass die hochselektiven ORIC PLK4-Inhibitoren in TRIM37-reichen Krebszelllinien eine größere Wirksamkeit zeigten als in TRIM37-armen Zelllinien. Wichtig ist, dass die Wirksamkeit in TRIM37-reichen Krebszellen durch Knockdown von TRIM37 gerettet werden konnte, was zeigt, dass selektive PLK4-Inhibitoren bei TRIM37-Amplifikation eine synthetische Letalität aufweisen. Die orale Verabreichung von ORIC PLK4-Inhibitoren führte zu einer starken Anti-Tumor-Aktivität bei TRIM37-High-Xenograft-Tumoren, mit entsprechenden pharmakodynamischen Effekten und ohne Körpergewichtsverlust.