Die Pharming Group N.V. gab neue Daten aus der zulassungsrelevanten Phase II/III-Studie mit Leniolisib zur Behandlung des aktivierten Phosphoinositid-3-Kinase-delta (PI3Kd)-Syndroms (APDS), einer primären Immunschwäche, bekannt. Der leitende Prüfarzt V. Koneti Rao, M.D., Mitarbeiter der Primary Immune Deficiency Clinic an den National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, teilte die Ergebnisse in einer Präsentation auf der Jahrestagung 2022 der Clinical Immunology Society (CIS) mit. Wie am 2. Februar 2022 bekannt gegeben wurde, hat der multinationale, dreifach verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Phase-III-Teil der von Novartis durchgeführten klinischen Studie seine co-primären Endpunkte erreicht, die die Verkleinerung der Lymphknoten und die Korrektur der Immunschwäche beurteilten.

Die Schrumpfung der Lymphadenopathie und der erhöhte Anteil naiver B-Zellen sind in dieser Population wichtig, da sie auf eine Verringerung der APDS-Krankheitsmarker hinweisen. Auf der CIS wurden zum ersten Mal die co-primären Endpunkte am Tag 85 nach der Erstbehandlung vorgestellt: Bei den Index-Lymphadenopathie-Läsionen eine statistisch signifikante bereinigte mittlere Veränderung der log10-transformierten Summe der Produktdurchmesser (SPD) von -0,30 bei den Patienten, die Leniolisib erhielten, verglichen mit -0,06 bei den Patienten, die Placebo erhielten (95% CI: - 0.37, -0,11; p=0,0012); von einem Ausgangswert von ?48% ein Anstieg des Anteils der naiven B-Zellen um 34,76% bei den Patienten, die Leniolisib erhielten, gegenüber einem Rückgang um -5,37% bei den Patienten, die Placebo erhielten (95% CI: 28,51, 51,75; p?0.0001). Das Studienmedikament war gut verträglich.

Es traten keine unerwünschten Ereignisse auf, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, es gab keine Todesfälle und die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war in der Leniolisib-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe. Bei keinem der SAEs wurde ein Zusammenhang mit der Studienbehandlung vermutet. Pharming plant, im zweiten Quartal 2022 mit der Einreichung globaler Zulassungsanträge für Leniolisib zu beginnen und, vorbehaltlich der Zulassung, die Behandlung im ersten Quartal 2023 in den USA auf den Markt zu bringen und in der zweiten Jahreshälfte 2023 eine Reihe von Markteinführungen in Europa zu beginnen.

APDS ist eine seltene primäre Immundefizienz, von der etwa ein bis zwei Menschen pro Million betroffen sind. Sie wird auch als PASLI bezeichnet und wird durch Varianten in einem der beiden Gene PIK3CD oder PIK3R1 verursacht, die die Reifung der weißen Blutkörperchen regulieren. Varianten dieser Gene führen zu einer Hyperaktivität des PI3Kd (Phosphoinositid-3-Kinase delta)-Signalwegs.

Eine ausgewogene Signalübertragung im PI3Kd-Signalweg ist für eine physiologische Immunfunktion unerlässlich. Wenn dieser Signalweg hyperaktiv ist, reifen die Immunzellen nicht aus und funktionieren nicht richtig, was zu Immundefizienz und Dysregulation führt. APDS ist gekennzeichnet durch schwere, wiederkehrende sinopulmonale Infektionen, Lymphoproliferation, Autoimmunität und Enteropathie.

Da diese Symptome mit einer Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich anderer primärer Immundefekte, in Verbindung gebracht werden können, werden Menschen mit APDS häufig falsch diagnostiziert und erleiden im Durchschnitt eine 7-jährige Diagnoseverzögerung. Da es sich bei APDS um eine fortschreitende Krankheit handelt, kann diese Verzögerung im Laufe der Zeit zu einer Anhäufung von Schäden führen, einschließlich dauerhafter Lungenschäden und Lymphomen. Die einzige Möglichkeit, diese Krankheit endgültig zu diagnostizieren, ist ein Gentest.

Leniolisib ist ein niedermolekularer Inhibitor der Delta-Isoform der katalytischen 110 kDa-Untereinheit der PI3K-Klasse IA mit immunmodulierender und potenziell antineoplastischer Wirkung. Leniolisib hemmt die Produktion von Phosphatidylinositol-3-4-5-trisphosphat (PIP3). PIP3 dient als wichtiger zellulärer Botenstoff, der speziell AKT (über PDK1) aktiviert und eine Vielzahl von Zellfunktionen wie Proliferation, Differenzierung, Zytokinproduktion, Zellüberleben, Angiogenese und Stoffwechsel reguliert.

Im Gegensatz zu PI3Ka und PI3Kß, die ubiquitär exprimiert werden, werden PI3K? und PI3K? hauptsächlich in Zellen hämatopoetischen Ursprungs exprimiert.

Die zentrale Rolle von PI3K? bei der Regulierung zahlreicher zellulärer Funktionen des adaptiven Immunsystems (B-Zellen und, in geringerem Maße, T-Zellen) sowie des angeborenen Immunsystems (Neutrophile, Mastzellen und Makrophagen) deutet stark darauf hin, dass PI3K? ein valides und potenziell wirksames therapeutisches Ziel für verschiedene Immunerkrankungen ist.

Bislang wurde Leniolisib sowohl in der Phase-1-Studie an gesunden Probanden als auch in der Phase-II/III-Studie, die die Zulassung ermöglicht, gut vertragen.