Alnylam Pharmaceuticals, Inc. gab vorläufige Phase-1-Daten bekannt, die den klinischen Fortschritt von ALN-HSD unterstützen. ALN-HSD ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf HSD17B13 abzielt und für die Behandlung von nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) entwickelt wird. Nach der Auswertung von Einzeldosen bei gesunden erwachsenen Freiwilligen (Teil A) werden mehrere Dosen von ALN-HSD bei erwachsenen Patienten mit NASH (Teil B) untersucht. Die Patienten der ersten beiden Kohorten von Teil B (200 und 400 mg vierteljährlich) haben mindestens 6 Monate an der Studie teilgenommen; in den übrigen Kohorten wird eine niedrigere Dosis oder ein späterer Biopsiezeitpunkt untersucht.

In den ersten beiden Kohorten von Teil B wurde ALN-HSD mit einem robusten Target-Knockdown und numerisch niedrigeren Leberenzymen und einem aus Biopsien abgeleiteten Aktivitätsscore für die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)* über sechs Monate bei Patienten, die ALN-HSD (N=20) erhielten, im Vergleich zu Placebo (N=4) in Verbindung gebracht. Die Studie war nicht leistungsfähig genug, um eine statistische Signifikanz für diese Endpunkte zu erreichen, und der primäre Endpunkt ist die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen. ALN-HSD hat bisher ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gezeigt. Das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis bei gesunden Probanden, die mit ALN-HSD behandelt wurden (N=44), war eine Reaktion an der Injektionsstelle bei fünf Patienten; alle Reaktionen an der Injektionsstelle waren von geringem Schweregrad.

Bislang wurden weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit NASH schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse gemeldet. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse planen die Unternehmen, Ende 2022 eine Phase-2-Studie bei erwachsenen Patienten mit NASH zu beginnen. Der NAFLD Activity Score (NAS) ist ein weithin anerkanntes Scoring-System, das vom NASH Clinical Research Network für den Einsatz in klinischen Studien entwickelt wurde.

Der Score basiert auf der histologischen Beurteilung von Leberbiopsien und setzt sich aus der Summe der Scores für die Komponenten Steatose, Ballonbildung und lobuläre Entzündung zusammen. Bei der Phase-1-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie mit einmaliger (SAD) und mehrfacher (MD) Verabreichung, in der die Sicherheit, Verträglichkeit, pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Wirkung von ALN-HSD bei gesunden erwachsenen Probanden und erwachsenen Patienten mit NASH untersucht werden soll. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen.

Die Studie wurde in zwei Teilen durchgeführt. Teil A umfasste 58 gesunde erwachsene Probanden, die im Verhältnis 3:1 randomisiert wurden und eine aufsteigende Einzeldosis von 25, 100, 200, 400 oder 800 mg ALN-HSD oder Placebo erhielten; Teil A der Studie ist abgeschlossen. An Teil B nahmen 45 Patienten mit NASH teil, die im Verhältnis 4:1 randomisiert wurden und vierteljährlich zwei Dosen von 25, 200 oder 400 mg ALN-HSD oder Placebo erhielten.

Die Patienten der ersten beiden Kohorten (200 und 400 mg) haben mindestens 6 Monate an der Studie teilgenommen; die übrigen Kohorten untersuchen eine niedrigere Dosis oder einen späteren Biopsiezeitpunkt. Zu den sekundären und explorativen Endpunkten der Studie gehören die Charakterisierung der Plasma- und Urin-PK von ALN-HSD und die Bewertung des PD-Effekts des Medikaments.