Regeneron Pharmaceuticals, Inc. gab positive Zwischenergebnisse aus dem laufenden Teil der Phase-1-Studie zu ALN-APP bekannt. ALN-APP ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) abzielt und für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit und der zerebralen Amyloid-Angiopathie (CAA) entwickelt wird. Zwanzig Patienten wurden in drei Einzeldosis-Kohorten in Teil A der laufenden Phase-1-Studie bei Patienten mit früh einsetzender Alzheimer-Krankheit aufgenommen. In dieser Studie wurden die Einzeldosen von ALN-APP, die durch intrathekale Injektion verabreicht werden, bisher gut vertragen.

Alle unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mäßig schwerwiegend, wobei die verfügbaren Liquordaten für weiße Blutkörperchen und Proteine ähnlich wie bei Placebo aussahen. Frühe Daten zur Neurofilament-Leichtkette aus einer Untergruppe von Kohorten (2 von 3 untersuchten) schienen mit Placebo vergleichbar zu sein. Bei Patienten, die mit ALN-APP behandelt wurden, kam es zu einer dosisabhängigen, schnellen und anhaltenden Verringerung der Biomarker lösliches APPa (sAPPa) und APPß (sAPPß) im Liquor mit einer maximalen Verringerung von 84% bzw. 90%.

Der mediane Rückgang beider Biomarker um mehr als 70% hielt bei der höchsten getesteten Dosis mindestens drei Monate lang an. Detaillierte Zwischenergebnisse aus dieser Studie sollen auf einer bevorstehenden wissenschaftlichen Konferenz vorgestellt werden. Diese frühen Ergebnisse stellen die erste Anwendung der proprietären C16-siRNA-Konjugatplattform von Alnylam für das zentrale Nervensystem (ZNS) dar und sind der erste klinische Nachweis für das Ausschalten von Genen im menschlichen Gehirn durch ein RNAi-Therapeutikum.

In Teil A der Phase-1-Studie (Kanada, Niederlande, Vereinigtes Königreich und Vereinigte Staaten) werden derzeit weitere Untersuchungen mit Einzeldosen von ALN-APP durchgeführt, um die längerfristige Sicherheit und Wirkungsdauer zu bewerten und das Mehrfachdosis-Schema für Teil B zu ermitteln. Teil B wird Patienten aus Teil A einschließen und hat die behördliche Genehmigung erhalten, in Kanada fortzufahren, wo die Mehrzahl der Patienten aus Teil A in die klinische Studie aufgenommen wurde. Weitere präklinische Daten sowie die am 26. April 2023 bekannt gegebenen klinischen Daten werden der FDA mitgeteilt, die Teil B in den USA aufgrund von Erkenntnissen aus früheren nicht-klinischen Studien zur chronischen Toxikologie teilweise ausgesetzt hat. Bei der Phase-1-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von ALN-APP bei Patienten mit früh einsetzender Alzheimer-Krankheit (EOAD).

Die Studie wird in zwei Teilen durchgeführt: eine Phase mit einer aufsteigenden Dosis und eine Phase mit mehreren Dosen bei Patienten mit EOAD. Es ist geplant, bis zu 60 Patienten für diese Studie zu rekrutieren. Die Zwischenergebnisse der Phase-1-Studie zu ALN-APP konzentrieren sich auf die Bewertung der Sicherheit, der Verträglichkeit und der Konzentrationen der Ziel-Biomarker sAPP und sAPP.

ALN-APP ist ein intrathekal verabreichtes RNAi-Therapeutikum, das auf das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) abzielt und für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) und der zerebralen Amyloid-Angiopathie (CAA) entwickelt wird. Genetische Mutationen, die die Produktion von APP erhöhen oder seine Spaltung verändern, verursachen Alzheimer im Frühstadium, CAA im Frühstadium oder beides. ALN-APP soll die APP-mRNA im zentralen Nervensystem (ZNS) verringern, um die Synthese des APP-Proteins und aller nachgeschalteten intrazellulären und extrazellulären APP-Spaltprodukte, einschließlich Amyloid beta (Aß), zu reduzieren.

Es wird erwartet, dass die Verringerung der APP-Proteinproduktion die Sekretion von Aß-Peptiden reduziert, die zu extrazellulären Amyloidablagerungen aggregieren, und die intraneuronalen APP-Spaltprodukte verringert, die die Bildung von neurofibrillären Tangles auslösen und die neuronale Dysfunktion bei der Alzheimer-Krankheit verursachen. ALN-APP ist das erste Programm, bei dem die proprietäre C16-siRNA-Konjugat-Technologie von Alnylam zum Einsatz kommt, die einen verbesserten Transport zu den Zellen im ZNS ermöglicht. Dieses Programm wird in Zusammenarbeit zwischen Regeneron und Alnylam Pharmaceuticals entwickelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALN-APP wurde noch nicht von der FDA, der EMA oder einer anderen Gesundheitsbehörde bewertet. Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Form der Demenz, von der weltweit über 30 Millionen Menschen betroffen sind. Die Alzheimer-Krankheit ist durch fortschreitenden Gedächtnisverlust und kognitiven Abbau gekennzeichnet, wobei es zu einer neuropathologischen Anhäufung von Amyloid-Plaques, neurofibrillären Knäueln und einer Neuroinflammation kommt, die schließlich zu einer erheblichen Hirnatrophie führt.

Das Fortschreiten der Krankheit führt zu einem fortschreitenden Verlust der Unabhängigkeit, einer zunehmenden Belastung der Pflegekräfte, zur Einweisung in ein Heim und zum vorzeitigen Tod. Die Alzheimer-Krankheit im Frühstadium (EOAD) ist eine Untergruppe der Alzheimer-Krankheit, bei der die Symptome vor dem 65. Lebensjahr auftreten und die etwa 4 bis 6 % aller Alzheimer-Krankheiten ausmacht. EOAD ist die häufigste Ursache für Demenz bei jüngeren Menschen und eine wesentliche Ursache für Behinderungen und frühe Sterblichkeit.

Zu den verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten gehören die symptomatische Behandlung und die Behandlung zur Reduzierung der Amyloidablagerungen im Gehirn. Es gibt derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten, die das Fortschreiten der Krankheit nachweislich aufhalten oder umkehren können.