REGENXBIO Inc. gab bekannt, dass die Dosierung in der erweiterten Kohorte 2 der Phase I/II-Studie mit RGX-111 zur Behandlung von schwerer Mukopolysaccharidose Typ I (MPS I) abgeschlossen ist. Die Studie hat nun die Dosierung abgeschlossen, wobei acht Patienten in zwei Dosis-Kohorten aufgenommen wurden. Wie bereits berichtet, wurde RGX-111 auch einem Patienten mit MPS I im Rahmen einer IND-Studie für einen einzelnen Patienten verabreicht.

RGX-111 ist eine einmalige Gentherapie, bei der das Gen, das für das Enzym a-l-Iduronidase (IDUA) kodiert, mit Hilfe des Nettovermögenswertes AAV9 verabreicht wird. RGX-111 wird direkt in das ZNS verabreicht. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Bewertung der Sicherheit von RGX-111.

Zu den sekundären und explorativen Endpunkten gehören Biomarker der IDUA-Enzymaktivität in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), im Serum und im Urin, Beurteilungen der neurologischen Entwicklung und von Betreuern berichtete Ergebnisse. Die Patienten wurden in zwei Dosis-Kohorten behandelt: 1,0x1010 Genomkopien pro Gramm (GC/g) Gehirnmasse (n=2) und 5,0x1010 GC/g Gehirnmasse (n=6). In der Einzelpatienten-Indikation für RGX-111 wurde ein schwerer MPS I-Patient mit 1x1010 GC/g Hirnmasse behandelt.

Die Phase I/II-Studie für RGX-111 ist eine globale Studie, an der Standorte in den Vereinigten Staaten und Brasilien beteiligt sind. Viele dieser Studienzentren sind auch an der laufenden CAMPSIITEo-Studie von REGENXBIO beteiligt, dem Zulassungsprogramm für RGX-121 zur Behandlung von Mukopolysaccharidose Typ II (MPS II). REGENXBIO plant, weiterhin frühzeitig und häufig mit den Zulassungsbehörden über Wege zu kommunizieren, um die Entwicklung seiner Pipeline für neurodegenerative Krankheiten zu beschleunigen.

In der ersten Hälfte des Jahres 2023 wird REGENXBIO voraussichtlich sein Manufacturing Innovation Center nutzen, um RGX-111 im kommerziellen Maßstab unter cGMP-Bedingungen mit seinem proprietären, auf Suspensionen basierenden Herstellungsprozess namens NAVXPresso zu produzieren. Das Zulassungsprogramm für RGX-121 verwendet das NAVXPress Herstellungsverfahren. Weitere Zwischenergebnisse aus der Phase I/II-Studie für RGX-111 werden ebenfalls in der ersten Hälfte des Jahres 2023 erwartet.

RGX-111 verwendet den AAV9-Vektor, um das a-l-Iduronidase (IDUA)-Gen in das zentrale Nervensystem (ZNS) zu bringen. Die Verabreichung des IDUA-Gens in die Zellen des Zentralnervensystems (ZNS) könnte eine dauerhafte Quelle für sezerniertes IDUA jenseits der Blut-Hirn-Schranke darstellen und eine langfristige Kreuzkorrektur der Zellen im gesamten ZNS ermöglichen. Durch die schnelle Abgabe von IDUA an das Gehirn könnte RGX-111 dazu beitragen, das Fortschreiten der kognitiven Defizite zu verhindern, die bei MPS I-Patienten sonst auftreten.

RGX-111 hat von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA den Status eines Arzneimittels für seltene Krankheiten, seltene pädiatrische Erkrankungen und Fast Track erhalten. MPS I ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch einen Mangel des lysosomalen Enzyms alpha-L-Iduronidase (IDUA) verursacht wird. Dies führt zu einer Anhäufung von Glykosaminoglykanen (GAGs), einschließlich Heparansulfat (HS), in den Geweben, was letztlich zu Zell-, Gewebe- und Organdysfunktionen führt, auch im zentralen Nervensystem (ZNS). Dies kann zu einer übermäßigen Ansammlung von Flüssigkeit im Gehirn, einer Kompression des Rückenmarks und kognitiven Störungen führen.

MPS I tritt schätzungsweise bei 1 von 100.000 Geburten auf. Zu den derzeitigen krankheitsmodifizierenden Therapien für MPS I gehören die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und die Enzymersatztherapie mit einer rekombinanten Form von menschlichem IDUA, die intravenös verabreicht wird. Die intravenöse Enzymtherapie behandelt jedoch nicht die ZNS-Manifestationen von MPS I, und die HSCT kann mit einer klinisch signifikanten Morbidität und Mortalität verbunden sein.

Zu den wichtigsten Biomarkern für die enzymatische Aktivität von IDUA bei MPS I-Patienten gehört sein Substrat Heparansulfat (HS), das nachweislich mit den neurokognitiven Manifestationen der Erkrankung korreliert.