Relay Therapeutics, Inc. gab in einer mündlichen Präsentation späte, bahnbrechende klinische Zwischenergebnisse für RLY-4008 bekannt. RLY-4008 ist ein potenter, selektiver und oral zu verabreichender niedermolekularer Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (FGFR2), der in einer globalen klinischen Studie der Phase 1/2 bei Patienten mit FGFR2-verändertem CCA und mehreren anderen soliden Tumoren untersucht wird. Die am 11. September 2022 auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellten Zwischenergebnisse belegen eine 88%ige Gesamtansprechrate (ORR) bei der zulässigen Dosis von RLY-4008, 70 mg einmal täglich (QD), und stützen die Hypothese, dass die selektive Hemmung von FGFR2 die Behandlung von Patienten mit FGFR2-getriebenen Tumoren verbessern kann. Die auf dem ESMO-Kongress vorgestellten Daten basierten auf einem Stichtag am 1. August 2022 sowohl für die Dosis-Eskalations- als auch für die Dosis-Erweiterungsphase der Studie.

Die Interimsdaten umfassten eine Sicherheitsdatenbank mit 195 Patienten, von denen 89 mit der entscheidenden Dosis von 70 mg QD behandelt wurden. Davon waren 17 FGFRi-naive FGFR2-Fusions-CCA-Patienten, die für eine Wirksamkeitsbewertung in Frage kamen (Patienten mit messbarer Erkrankung, die Gelegenheit für =2 Tumoruntersuchungen zur Bestätigung des Ansprechens hatten oder die Behandlung mit < 2 Tumoruntersuchungen abbrachen). 15 von 17 der Patienten, die für eine Wirksamkeitsprüfung in der zulässigen Dosis in Frage kamen, zeigten ein partielles Ansprechen, was zu einer vorläufigen ORR von 88% führte (14 bestätigte, 1 unbestätigte bei einem laufenden Patienten). 13 der 15 Responder bleiben in Behandlung; 1 Responder wurde aus der Studie entlassen, um mit kurativer Absicht reseziert zu werden.

Die beiden Patienten mit dem besten Ansprechen in Form einer stabilen Erkrankung bleiben in Behandlung. Insgesamt kamen 38 FGFRi-naive FGFR2-Fusions-CCA-Patienten für eine Wirksamkeitsbewertung in Frage, von denen 24 ein partielles Ansprechen zeigten, was zu einer vorläufigen ORR von 63% führte (22 bestätigt, 2 unbestätigt). Die vorläufige Sicherheitsanalyse zum Stichtag 1. August 2022 stimmte im Allgemeinen mit der Analyse aus der Datenbekanntgabe vom Juni 2022 überein: Die meisten unerwünschten Ereignisse, die bei der Behandlung auftraten, waren erwartungsgemäß FGFR2-konform, geringfügig, überwachbar, kontrollierbar und weitgehend reversibel.

Es wurden keine unerwünschten Ereignisse der Grade 4 oder 5 beobachtet. Off-Target-Toxizitäten wie Hyperphosphatämie und Durchfall waren weiterhin klinisch unbedeutend. RLY-4008 ist ein potenter, selektiver und oral einzunehmender niedermolekularer Inhibitor von FGFR2, einer Rezeptor-Tyrosinkinase, die bei bestimmten Krebsarten häufig verändert ist.

FGFR2 ist eines von vier Mitgliedern der FGFR-Familie, einer Gruppe von eng verwandten Proteinen mit sehr ähnlichen Proteinsequenzen und Eigenschaften. Präklinisch zeigte RLY-4008 eine FGFR2-abhängige Abtötung in Krebszelllinien und induzierte eine Regression in vivo-Modellen, während eine minimale Hemmung anderer Targets, einschließlich anderer Mitglieder der FGFR-Familie, beobachtet wurde. Darüber hinaus zeigte RLY-4008 in präklinischen Zell- und In-vivo-Modellen eine starke Aktivität gegen bekannte klinische On-Target-Resistenzmutationen.

RLY-4008 wird derzeit in einer klinischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden FGFR2-veränderten Tumoren mit einer einarmigen, potenziell zulassungsfähigen Kohorte für FGFRi-naive FGFR2-Fusions-CCA untersucht.