Rocket Pharmaceuticals, Inc. gab die Aufnahme von RP-A601 in das kardiale Gentherapieportfolio von Rocket sowie die voraussichtlichen Höhepunkte für das kommende Jahr in der Weltklasse-Pipeline des Unternehmens mit lentiviralen und AAV-Gentherapieprogrammen zur Behandlung seltener hämatologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen bekannt. Diese Ankündigungen und voraussichtlichen Höhepunkte werden auf der 41. jährlichen J.P. Morgan Healthcare Conference am 9. Januar 2023 von Dr. Gaurav Shah, Chief Executive Officer von Rocket Pharma, vorgestellt. RP-A601 für PKP2 Arrhythmogene Kardiomyopathie auf dem Weg zur IND-Einreichung im zweiten Quartal 2023: ACM oder arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVC) aufgrund von pathogenen Varianten von Plakophilin 2 (PKP2-ACM) ist eine Hochrisiko-Kardiomyopathie, die durch autosomal-dominante Mutationen im PKP2-Gen verursacht wird.

ACM ist durch häufige und lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien und strukturelle ventrikuläre Myopathie gekennzeichnet. Die verfügbaren Behandlungen gehen nicht auf die zugrundeliegende Genetik und die Biologie der Krankheit ein und ändern das Fortschreiten der Krankheit nicht. PKP2-ACM betrifft etwa 50.000 Menschen in den USA und der EU.

Im Rahmen von durch Rocket gesponserten Studien mit akademischen Partnern an der NYU Grossman School of Medicine wurde der präklinische Konzeptnachweis in einem für die Umsetzung relevanten Tiermodell erbracht. Die präklinischen Studien mit einem Kardiomyozyten-spezifischen PKP2-Knockout-Mausmodell von ACM bewerteten den ersten Konzeptnachweis und die dosisabhängigen Effekte von AAV-Vektoren, einschließlich Überleben, funktionelle und anatomische Vorteile. Insbesondere wurde in den Studien die Verabreichung von AAV sieben und 14 Tage nach der Induktion des PKP2-Knockouts und dem anschließenden Ausbruch der Krankheit untersucht.

Die Ergebnisse zeigten ein verlängertes Überleben und eine erhaltene Herzfunktion im PKP2-Knockout-Mausmodell. 100 % der erwachsenen PKP2-Knockout-Mäuse, die sieben Tage nach der Knockout-Induktion RP-A601 erhielten, überlebten bis zum Ende der fünfmonatigen Untersuchung, verglichen mit einer Sterblichkeit von 100 % bei PKP2-Knockout-Mäusen, die eine Kontrollformulierung erhielten, bis zum Tag 50. Bei PKP2-Knockout-Mäusen, die RP-A601 erhielten, blieben die Auswurffraktion und die Fläche des rechten Ventrikels nach 28 Tagen bis zu fünf Monaten erhalten.

Vierzehn Tage nach der Verabreichung von RP-A601 zeigten PKP2-Knockout-Mäuse ein robustes Überleben mit einem ähnlichen Grad an kardialem Nutzen bis zu fünf Monaten. RP-A601 wurde auch mit einer Abschwächung von Isoproterenol-induzierten PVCs und Arrhythmien in Verbindung gebracht, die zu den wichtigsten Morbiditätskomponenten von ACM gehören. Die GMP-Produktion des Arzneimittels ist abgeschlossen, und ein Wirksamkeitstest wurde entwickelt.

Basierend auf der Stärke der pharmakologischen und toxikologischen Daten rechnet Rocket damit, im zweiten Quartal 2023 einen IND-Antrag für eine multizentrische Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie einzureichen, in der zwei Dosierungen untersucht werden. RP-A501 für die Danon-Krankheit auf dem Weg zu einer globalen Phase-2-Zulassungsstudie: Die Wirksamkeitsergebnisse der Phase-1-Studie zeigen weiterhin eine dauerhafte Verbesserung oder Stabilisierung der klinischen Parameter bei den bisher behandelten Patienten mit Morbus Danon. Bemerkenswert ist, dass die Verbesserungen und die Stabilisierung des natriuretischen Peptids im Gehirn (BNP) und der New York Heart Association (NYHA)-Klasse bei diesen Patienten in krassem Gegensatz zu den BNP-Erhöhungen und der Verschlechterung der NYHA-Klasse stehen, die bei einer repräsentativen Stichprobe von pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit natürlichem Krankheitsverlauf beobachtet wurden.

Diese Daten wurden kürzlich der FDA vorgelegt. Die Phase-2-Zulassungsstudie bleibt auf der Grundlage der laufenden und produktiven Interaktionen mit der FDA auf Kurs für den Beginn im zweiten Quartal 2023. Die robusten technischen Betriebskapazitäten werden durch die Fortschritte bei der internen cGMP-Herstellung von AAV in der hochmodernen Anlage von Rocket in Cranbury, N.J., unterstrichen. Der Abschluss von zwei internen Produktionsläufen führte zu einer qualitativ hochwertigen Arzneimittelsubstanz, die eine ungefähr dreifache Erhöhung der Anzahl der behandelbaren Patienten pro Charge ermöglichte, zu einem deutlich verbesserten Verhältnis von vollen zu leeren Partikeln und zu vielversprechenden Produktvergleichsdaten, die bisher im Vergleich zu dem extern hergestellten Phase-1-Material gewonnen wurden.