Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502) und Seattle Genetics, Inc. (NASDAQ:SGEN) gaben heute bekannt, dass ALCANZA, eine klinische Studie der Phase 3 zur Prüfung von ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL), ihren primären Endpunkt erreicht hat. Es fand sich eine statistisch hochsignifikante Verbesserung der Rate des objektive Ansprechens von mindestens vier Monaten Dauer (ORR4). Die randomisierte Studie, die ein SPA (Special Protocol Assessment)-Prüfverfahren von der US-Gesundheitsbehörde FDA und wissenschaftliche Beratung von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) erhielt, verglich die Monotherapie mit ADCETRIS mit einem Kontrollarm, der mit einer Standardtherapie nach Wahl des Prüfarztes – Methotrexat oder Bexaroten– behandelt wurde, bei 131 Patienten mit CD30-exprimierendem CTCL, die zuvor eine systemische Therapie oder Strahlentherapie erhalten hatten. ADCETRIS ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das gegen CD30 gerichtet ist. Das CD30-Antigen wird bei etwa 50 Prozent der Patienten mit CTCL in Hautläsionen exprimiert. ADCETRIS ist derzeit nicht zur Therapie des CTCL zugelassen.

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Die Ergebnisse der ALCANZA-Studie zeigten, dass die Therapie mit ADCETRIS zu einer statistisch hochsignifikanten Verbesserung der ORR4 im Vergleich zum Kontrollarm führte. Die Beurteilung erfolgte durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss (p < 0,0001). Die ORR4 betrug 56,3 Prozent im ADCETRIS-Arm im Vergleich zu 12,5 Prozent im Kontrollarm. Die im Protokoll spezifizierten zentralen sekundären Endpunkte, darunter die Rate kompletter Remissionen, das progressionsfreie Überleben und die Reduktion der Symptomlast während der Behandlung, waren alle statistisch hochsignifikant zugunsten des ADCETRIS-Arms. Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS aus der ALCANZA-Studie deckt sich prinzipiell mit dem in der bestehenden Fachinformation.

Es wird ein Abstract zur Präsentation der Daten auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), die vom 3. bis 6. Dezember 2016 in San Diego im US-Bundesstaat Kalifornien stattfindet, eingereicht.

„Mit diesen bemerkenswerten, klinisch bedeutsamen Ergebnissen der abgeschlossenen ALCANZA-Studie hat das ADCETRIS-Programm einen wichtigen Meilenstein erreicht. Wenn diese neue Indikation von den Aufsichtsbehörden zugelassen wird, könnte ADCETRIS Patienten mit CTCL eine neuartige Behandlungsoption bieten“, so Dirk Huebner, MD, Executive Medical Director, Oncology Therapeutic Area Unit bei Takeda Pharmaceutical Company. „Wir freuen uns sehr über diese Daten. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts ORR4 und aller zentralen sekundären Endpunkte, wobei gleichzeitig ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bestand. Dieses Ergebnis der Studie festigt unser Engagement für Patienten mit CD30-exprimierenden Krankheiten. Wir freuen uns darauf, diese Daten den Aufsichtsbehörden weltweit zukommen zu lassen.”

„Das kutane T-Zell-Lymphom ist eine stark beeinträchtigende, entstellende und schmerzhafte Erkrankung. Hier besteht ein beträchtlicher Bedarf an zusätzlichen wirksamen Behandlungsoptionen mit bedeutsamen dauerhaften Remissionen. Es handelt sich hier um die erste randomisierte Studie der Phase 3 an CTCL-Patienten mit Wirkstoff-Kontrollgruppe, deren Ergebnisse vorgelegt werden. Wir freuen uns sehr, dass wir den positiven Einfluss der Anwendung von ADCETRIS bei den in die vorliegende Studie aufgenommenen Patienten nachweisen konnten“, so Clay Siegall, Ph.D., President und Chief Executive Officer von Seattle Genetics. „Wir rechnen damit, dass wir auf der ASH-Jahrestagung im Dezember vollständigere ALCANZA-Daten vorlegen können, und haben die Absicht, einen ergänzenden Biologika-Zulassungsantrag (Biologics License Application) bei der FDA im ersten Halbjahr von 2017 zu stellen.”

Design der klinischen Phase-3-Studie ALCANZA

Bei der ALCANZA-Studie handelt es sich um eine randomisierte, offene Phase-3-Studie zum Vergleich der Monotherapie mit ADCETRIS mit einem Kontrollarm, der mit einer Standardtherapie nach Wahl des Prüfarztes – Methotrexat oder Bexaroten – behandelt wurde, bei Patienten mit CD30-exprimierendem CTCL, darunter Patienten mit primär kutanem anaplastischem großzelligem Lymphom (pcALCL) oder Mycosis fungoides (MF). Der primäre Endpunkt der Studie ist die mittels des Global-Response-Scores ermittelte ORR4 im ADCETRIS-Arm im Vergleich zum Kontrollarm. Die zentralen sekundären Endpunkte sind die Rate kompletter Remissionen, das progressionsfreie Überleben und die Reduktion der Symptomlast während der Behandlung. In die klinische Studie wurden 131 Patienten an weltweit 50 Prüfzentren aufgenommen. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war bei Patienten mit pcALCL mindestens eine vorherige systemische Therapie oder Strahlentherapie und bei Patienten mit MF mindestens eine vorherige systemische Therapie. Die Patienten erhielten ADCETRIS alle drei Wochen im Vergleich zu einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes über einen Zeitraum von etwa einem Jahr. Die internationale Multicenter-Studie wurde in Nord- und Südamerika, Europa und Australien unter der operativen Verantwortung von Takeda Pharmaceuticals durchgeführt.

ADCETRIS erhielt von der FDA den Orphan-Drug-Status für die Behandlung der MF, welche die häufigste Form des CTCL ist. ADCETRIS erhielt außerdem den Orphan-Drug-Status der Europäischen Kommission für die Behandlung des CTCL, einschließlich der Subtypen pcALCL und MF.

Bitte beachten Sie die wichtigen Sicherheitshinweise am Ende dieser Pressemitteilung.

Über die kutanen T-Zell-Lymphome (CTCL)

Der Begriff Lymphome bezeichnet eine Gruppe von Krebserkrankungen, die vom lymphatischen System ausgehen. Man unterscheidet zwei Hauptkategorien von Lymphomen: die Hodgkin Lymphome (auch Morbus Hodgkin oder Lymphogranulomatose genannt) und die Non-Hodgkin-Lymphome. Die kutanen Lymphome gehören zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und betreffen in erster Linie die Haut. Angaben der Cutaneous Lymphoma Foundation zufolge ist das CTCL der häufigste Typ des kutanen Lymphoms. Klinisch zeigt sich die Erkrankung typischerweise als rote, schuppige Flecken oder verdickte Hautplaques, die häufig dem Erscheinungsbild eines Ekzems oder einer chronischen Dermatitis sehr ähnlich sind. Bei Fortschreiten der Erkrankung über die Haut hinaus können Tumore, Geschwüre und Exfoliation auftreten, die wiederum von Juckreiz und Infektionen als Komplikationen begleitet werden können. Fortgeschrittene Stadien zeichnen sich definitionsgemäß durch die Beteiligung von Lymphknoten, des peripheren Bluts und innerer Organe aus. Laut Angaben in der veröffentlichten Literatur findet sich eine Expression von CD30 bei etwa 50 Prozent der CTCL-Patienten.

Zur Standardtherapie bei systemisch vorbehandeltem CTCL gehören an der Haut ansetzenden Therapien, Strahlentherapie und systemische Therapien. Die derzeit für die Behandlung zugelassenen Therapien zeigten Raten des objektiven Ansprechens von 30 bis 45 Prozent, wobei die Rate kompletterer Remissionen gering war.

Über ADCETRIS

ADCETRIS wird derzeit in mehr als 70 laufenden klinischen Studien auf breiter Basis untersucht, darunter die zwei Phase-3-Studien ECHELON-1 bei klassischem Hodgkin-Lymphom (HL) als Frontline-Therapie und ECHELON-2 bei reifen T-Zell-Lymphomen als Frontline-Therapie, sowie Studien zu zahlreichen weiteren Arten von CD30-exprimierenden Malignomen, einschließlich B-Zell-Lymphome.

ADCETRIS ist ein ADC aus einem monoklonalen Anti-CD30-Antikörper, das mithilfe geschützter Technologien von Seattle Genetics mit einem durch Protease spaltbaren Linker an Monomethylauristatin E (MMAE), einen Mikrotubuli-zerstörenden Wirkstoff, gebunden wird. Das ADC nutzt ein Linker-System, das im Blutkreislauf stabil bleibt, aber nach dem Einschluss in CD30 exprimierende Tumorzellen MMAE freisetzt.

ADCETRIS zur intravenösen Injektion hat von der US-amerikanischen Arzneimittelaufsichtsbehörde FDA die Zulassung für drei Indikationen erhalten: (1) reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom nach dem Versagen einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (auto-HSCT) oder nach dem Versagen von mindestens zwei vorherigen Polychemotherapien bei Patienten, bei denen keine auto-HSCT in Betracht kommt, (2) reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom mit hohem Rezidiv- oder Progressionsrisiko zur Post-auto-HSCT-Konsolidierung, und (3) beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Patienten mit systemischem anaplastisch-großzelligem Lymphom (sALCL) nach dem Versagen von mindestens einer vorherigen Polychemotherapie. Die sALCL-Indikation ist in einem beschleunigten Verfahren basierend auf der Gesamtansprechrate zugelassen. Eine dauerhafte Zulassung für die sALCL-Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigenden Studien abhängen. Health Canada hat ADCETRIS für rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom und sALCL mit Auflagen zugelassen.

Im Oktober 2012 erhielt ADCETRIS von der Europäischen Kommission eine bedingte Marktzulassung für zwei Indikationen: (1) Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) oder im Anschluss an mindestens zwei vorhergehende Therapien, wenn ASCT oder Polychemotherapie keine Behandlungsoptionen sind, und (2) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL. ADCETRIS hat von den Aufsichtsbehörden in mehr als 60 Ländern eine Marktzulassung bei rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom und sALCL erhalten. Im Juni 2016 verlängerte die Europäischen Kommission die gegenwärtige bedingte Marktzulassung von ADCETRIS und ließ ADCETRIS für die Behandlung erwachsener Patienten mit CD30+ Hodgkin-Lymphom zu, bei denen nach ASCT ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht. Lesen Sie bitte auch die nachstehenden wichtigen Sicherheitshinweise.

Seattle Genetics und Takeda entwickeln ADCETRIS gemeinsam. Gemäß den Bedingungen der Kooperationsvereinbarung hält Seattle Genetics die Vermarktungsrechte an ADCETRIS in den USA und Kanada und Takeda für den Rest der Welt. Seattle Genetics und Takeda tragen die Finanzierungskosten der gemeinsamen Entwicklung von ADCETRIS zu gleichen Teilen, einzig in Japan ist Takeda für die Entwicklungskosten allein zuständig.

Über Takeda

Takeda Pharmaceutical Company Limited ist ein global tätiges, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich für bessere Gesundheit und eine rosigere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebenswichtige Medikamente umwandelt. Takeda konzentriert seine Forschungsbemühungen auf Onkologie, Gastroenterologie und mit dem Zentralnervensystem zusammenhängende Therapiebereiche. Das Unternehmen verfügt auch über spezifische Entwicklungsprogramme für ausgesuchte Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie Impfstoffkandidaten in späten Entwicklungsphasen. Takeda führt sowohl intern als auch über Partner Forschungs- und Entwicklungsaufgaben aus, um dadurch bei Innovationen an vorderster Front zu bleiben. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie eine Präsenz in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit Partnern im Gesundheitswesen zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.takeda.com/news.

Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter  www.takeda.com. Weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com.

Über Seattle Genetics

Seattle Genetics ist ein innovatives Biotechnologie-Unternehmen, das sich auf die Entwicklung und Vermarktung neuartiger Therapien auf Antikörperbasis zur Krebsbehandlung spezialisiert hat. Die branchenführende, auf Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (antibody drug conjugates, ADC) basierende Technologie des Unternehmens nutzt die Zielgenauigkeit von Antikörpern, um zytotoxische (zelltötende) Wirkstoffe direkt zu Krebszellen bringen. ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin), das führende Produkt des Unternehmens, in Zusammenarbeit mit Takeda Pharmaceutical Company Limited, ist der erste Vertreter einer neuen Klasse von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, die weltweit in 65 Ländern zur Behandlung des rezidivierten klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) und des rezidivierten systemischen anaplastischen großzelligen Lymphoms (sALCL) kommerziell erhältlich sind. Seattle Genetics treibt außerdem die Entwicklung von Vadastuximab Talirin (SGN-CD33A; 33A) voran, einem ADC, das in einer Phase-3-Studie bei akuter myeloischer Leukämie untersucht wird. Seattle Genetics, mit Sitz in Bothell im US-Bundesstaat Washington, entwickelt eine solide Pipeline innovativer Therapeutika zur Behandlung von Krebserkrankung des Blutes und soliden Tumoren, die auf einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf zielen und die Behandlungsergebnisse für Patienten verbessern sollen. Seattle Genetics arbeitet im Zusammenhang mit seiner geschützten ADC-Technologie mit etlichen Unternehmen zusammen, darunter AbbVie, Astellas, Bayer, Genentech, GlaxoSmithKline und Pfizer. Weitere Informationen finden Sie unter www.seattlegenetics.com

Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) in den USA

GERAHMTER WARNHINWEIS
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wird, kann eine Infektion mit dem JC-Virus zu PML und in der Folge zum Tod führen.

Kontraindikation
Die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin ist aufgrund von pulmonaler Toxizität kontraindiziert (beispielsweise interstitielle Infiltration und/oder Entzündung).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS verursacht eine vorwiegend sensorische periphere Neuropathie. Fälle von motorischer peripherer Neuropathie wurden ebenfalls berichtet. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist kumulativ. Patienten sollten auf Anzeichen einer Neuropathie hin überwacht werden, wie beispielsweise Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche. Bei einem Auftreten dieser Symptome sind entsprechende Modifizierungen der Dosis einzuleiten.
• Anaphylaktische und infusionsbedingte Reaktionen: Infusionsbedingte sowie anaphylaktische Reaktionen sind im Zusammenhang mit ADCETRIS aufgetreten. Patienten sollten während der Infusion überwacht werden. Bei infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen einzuleiten. Bei einer anaphylaktischen Reaktion ist die Infusion sofort dauerhaft abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung durchzuführen. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Zur Prämedikation können Acetaminophen (Paracetamol), ein Antihistaminikum und ein Corticosteroid gehören.
• Hämatologische Toxizitäten: Unter ADCETRIS können anhaltende (≥1 Woche) schwere Neutropenie und Thrombozytopenie oder Anämie 3. oder 4. Grades auftreten. Fälle von febriler Neutropenie unter ADCETRIS sind berichtet worden. Vor jeder Dosis ADCETRIS sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Bei Patienten mit einer Neutropenie 3. oder 4. Grades ist eventuell eine häufigere Überwachung angeraten. Zudem sollten Patienten auf Fieber überwacht werden. Entwickelt sich eine Neutropenie 3. oder 4. Grades, könnte diese durch eine Verzögerung oder Senkung der Dosis, Therapieabbruch oder durch G-CSF-Prophylaxe mit Nachdosierung behandelt werden.
• Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind Infektionen wie Lungenentzündung, Bakteriämie und Sepsis beziehungsweise septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) aufgetreten. Die Betroffenen sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen überwacht werden.
• Tumorlyse-Syndrom: Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast sind engmaschig zu überwachen.
• Erhöhte Toxizität bei schwerer Niereninsuffizienz: Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ≥ 3. Grades und Tod war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden.
• Erhöhte Toxizität bei mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz: Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ≥ 3. Grades und Tod was bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.
• Hepatotoxizität: Bei ADCETRIS sind schwere Fälle von Hepatotoxizität, einschließlich tödlicher Ausgänge, aufgetreten. Die Fälle entsprachen einer hepatozellulären Schädigung, einschließlich erhöhter Transaminase- und/oder Bilirubin-Werte, und ereigneten sich nach der ersten ADCETRIS-Dosis oder einer Reexposition. Eine bereits vorliegende Lebererkrankung, erhöhte Baseline-Leberenzymwerte und Begleitmedikationen können das Risiko ebenfalls erhöhten.
• Die Leberenzym- und Bilirubin-Werte sind zu überwachen. Bei Patienten mit neuer, sich verschlimmernder oder wiederauftretender Hepatotoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden Infektionen mit dem JC-Virus berichtet, die zu PML und in der Folge zum Tod führten. Die ersten Symptome ereigneten sich zu verschiedenen Zeiten nach Beginn der Therapie mit ADCETRIS, wobei einige Fälle innerhalb von drei Monaten nach der ersten Exposition auftraten. Weitere, neben der Therapie mit ADCETRIS, möglicherweise dazu beitragende Faktoren umfassen vorangegangene Therapien sowie Grunderkrankungen, die eine Immunsuppression verursachen könnten. Ein Verdacht auf PML sollte bei allen Patienten erwogen werden, die neu auftretende Anzeichen und Symptome von Störungen des Zentralnervensystems aufweisen. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei einem Verdacht auf PML zu unterbrechen und bei einer Bestätigung der Diagnose dauerhaft einzustellen.
• Pulmonale Toxizität
  Es wurden Ereignisse einer nichtinfektiösen pulmonalen Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom, einige mit tödlichem Ausgang, beobachtet. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer pulmonalen Toxizität, einschließlich Husten und Dyspnoe, zu überwachen. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden pulmonalen Symptomen ist die Verabreichung von ADCETRIS während der Beurteilung bis zur Besserung der Symptomatik zu unterbrechen.

• Schwere dermatologische Reaktionen: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), teilweise mit tödlichem Ausgang, sind unter ADCETRIS beobachtet worden. Tritt ein SJS oder TEN auf, ist die Behandlung mit ADCETRIS abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten.
• Magen-Darm-Komplikationen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden tödliche oder schwere Magen-Darm-Komplikationen berichtet, darunter Perforation, Blutungen, Erosionen, Geschwüre, Darmverschluss, Enterocolitis, neutropenische Kolitis und Ileus. Lymphome mit bestehender Magen-Darm-Beteiligung können das Perforationsrisiko erhöhen. Im Falle des Auftretens neuer oder einer Verschlechterung bestehender Magen-Darm-Symptome muss umgehend eine diagnostische Abklärung und angemessene Behandlung erfolgen.
• Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ADCETRIS bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis nicht schwanger werden.

Nebenwirkungen
ADCETRIS wurde als Monotherapie bei 160 Patienten mit rezidiviertem klassischem HL und sALCL in zwei unkontrollierten einarmigen Studien untersucht. In den beiden Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 Prozent) unabhängig von der Ursache: Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Anämie, Infektionen der oberen Atemwege, Durchfall, Fieber, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Husten und Erbrechen.

ADCETRIS wurde bei 329 Patienten mit klassischem HL, bei denen ein hohes Rezidiv- oder Progressionsrisiko für Post-auto-HSCT bestand, in einer placebokontrollierten Studie untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 Prozent) in dem ADCETRIS-Studienarm (167 Patienten) waren, unabhängig von der Ursache: Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Thrombozytopenie, Anämie, Infektionen der oberen Atemwege, Müdigkeit, periphere motorische Neuropathie, Übelkeit, Husten und Durchfall.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren und von P-gp-Inhibitoren beeinflusst möglicherweise die Exposition gegenüber Monomethylauristatin E (MMAE).

Anwendung in speziellen Patientenpopulationen

Die MMAE-Exposition und -Nebenwirkungen sind bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leber- oder stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Eine Anwendung ist zu vermeiden.

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis nicht schwanger zu werden.

Männern mit Frauen im gebärfähigen Alter als Sexualpartner ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Patientinnen sind dazu anzuhalten, das Eintreten einer Schwangerschaft umgehend zu melden und nicht zu stillen, wenn sie ADCETRIS erhalten.

Weitere wichtige Sicherheitshinweise, einschließlich des gerahmten WARNHINWEISES, sind den vollständigen Verschreibungsinformationen zu ADCETRIS unter www.seattlegenetics.com oder www.ADCETRIS.com zu entnehmen.

Wichtige weltweite Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin)

Wirkstoff: Brentuximab Vedotin

Bitte ziehen Sie vor einer Verordnung die Fachinformation (SmPC) zurate.

INDIKATIONEN
ADCETRIS^® wird angewendet bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL):

1. nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder

2. nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) oder eine Kombinationschemotherapie nicht als Behandlungsoption in Frage kommen.

ADCETRIS wird angewendet bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30+ HL, bei denen nach autologer Stammzelltransplantation ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht.

ADCETRIS wird angewendet bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (sALCL).

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE

GEGENANZEIGEN

ADCETRIS ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin und seinen sonstigen Bestandteilen kontraindiziert. Überdies ist die kombinierte Anwendung von Bleomycin und ADCETRIS kontraindiziert, weil sie pulmonale Toxizität verursacht.

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) auftreten, die zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die ADCETRIS erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten.

Die Patienten sollten genau auf neue oder sich verschlechternde neurologische und kognitive Anzeichen oder Symptome für Verhaltensveränderungen, die möglicherweise auf eine PML hinweisen, überwacht werden. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Die Verabreichung von ADCETRIS sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen werden und muss dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.

Pankreatitis: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde akute Pankreatitis beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten sollten engmaschig auf neu auftretende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen überwacht werden, die auf akute Pankreatitis hinweisen können. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase und Serumlipase sowie bildgebende Verfahren des Abdomens, wie etwa Ultraschall und andere geeignete Diagnostikmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte ADCETRIS ausgesetzt werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, ist ADCETRIS dauerhaft abzusetzen.

Pulmonale Toxizität: Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wurde, sind Fälle von pulmonaler Toxizität berichtet worden, einige davon mit tödlichem Ausgang. Auch wenn ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Neue bzw. sich verschlimmernde pulmonale Symptome sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Infektionen wie Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis beziehungsweise septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) und Herpes zoster sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-Pneumonie (Pneumocystis jiroveci ) und orale Candidamykose aufgetreten. Die Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche Anzeichen einer schweren oder opportunistischen Infektion überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR): Bei der ADCETRIS-Therapie sind infusionsbedingte Sofort- und Spätreaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Patienten sind während und nach einer Infusion engmaschig zu überwachen. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Gabe von ADCETRIS sofort und endgültig abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen einzuleiten. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Bei Patienten mit Antikörpern gegen ADCETRIS treten infusionsbedingte Reaktionen häufiger und mit schwererem Verlauf auf.

Tumorlyse-Syndrom (TLS): Bei ADCETRIS sind Fälle von TLS berichtet worden. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines TLS. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren behandelt werden.

Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann eine sensorische oder motorische PN verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise kumulativ und in den meisten Fällen reversibel. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer PN überwacht werden, wie beispielsweise Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, ein unangenehmes Gefühl, ein Brennen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten, die eine neue oder sich verschlimmernde PN erleiden, ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern oder zu reduzieren bzw. ADCETRIS abzusetzen.

Hämatologische Toxizitäten: Bei ADCETRIS können Anämie 3. oder 4. Grades, Thrombozytopenie und anhaltende (eine Woche oder länger) Neutropenie 3. oder 4. Grades auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte das große Blutbild überwacht werden.

Febrile Neutropenie: Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. Patienten sind engmaschig auf Fieber zu überwachen und beim Auftreten einer febrilen Neutropenie mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren zu behandeln.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): Bei der ADCETRIS-Therapie wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, darunter auch mit tödlichem Ausgang. Wenn ein SJS oder TEN auftritt, muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Magen-Darm-Komplikationen: Magen-Darm-Komplikationen, teilweise mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet, darunter Darmverschluss, Ileus, Enterocolitis, neutropenische Kolitis, Erosionen, Geschwüre, Perforationen und Blutungen. Neue oder sich verschlimmernde Magen-Darm-Symptome sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Hepatotoxizität: Es wurden erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte berichtet, darunter auch schwere Fälle von Lebertoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, vor Einleitung der Therapie und dann in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Sollte eine Lebertoxizität auftreten, dann ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern oder anzupassen bzw. ADCETRIS abzusetzen.

Hyperglykämie: In Studien sind bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) mit oder ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus Fälle von Hyperglykämie aufgetreten. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum engmaschig überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Diabetestherapie erfolgen.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion:Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren - und Leberfunktion vor. Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass die MMAE-Ausscheidung durch schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und durch niedrige Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion 1,2 mg/kg. Diese wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht. Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sollten engmaschig auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse überwacht werden.

Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile: Eine Dosis dieses Arzneimittels enthält maximal 2,1 mmol (47 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu beachten.

WECHSELWIRKUNGEN

Bei Patienten, die starke CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren gleichzeitig mit ADCETRIS bekommen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Neutropenierisiko, so dass diese Patienten engmaschig zu überwachen sind. Die gleichzeitige Gabe von ADCETRIS mit CYP3A4-Induktoren hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von ADCETRIS, reduzierte jedoch anscheinend die Plasmakonzentration der MMAE-Metaboliten, die analysiert werden konnten. Es ist nicht davon auszugehen, dass ADCETRIS die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.

SCHWANGERSCHAFT: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden soll, so ist sie unmissverständlich über das potenzielle Risiko für den Fötus aufzuklären.

STILLZEIT: Es liegen keine Daten darüber vor, ob ADCETRIS oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Darum kann ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des potenziellen Risikos ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Abstillen oder die Unterbrechung/Aufgabe der ADCETRIS-Therapie ratsamer ist.

FERTILITÄT: In nicht klinischen Studien verursachte die Behandlung mit ADCETRIS eine Hodentoxizität und kann damit möglicherweise die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

NEBENWIRKUNGEN

Schwere Nebenwirkungen waren: Neutropenie, ARDS (Atemnot-Syndrom), Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Hyperglykämie, demyelinisierende Polyneuropathie, Tumorlysesyndrom und Stevens-Johnson-Syndrom.

In den klinischen Studien zu ADCETRIS waren die als sehr häufig (≥1/10) eingestuften Nebenwirkungen: Infektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, (sensorische und motorische) periphere Neuropathie, Husten, Dyspnoe, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Arthralgie, Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, infusionsbezogene Reaktionen und Gewichtsabnahme. Als häufig (≥1/100 bis <1/10) wurden die folgenden Nebenwirkungen eingestuft: Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster, Pneumonie, Herpes simplex, Anämie, Thrombozytopenie, Hyperglykämie, Schwindel, demyelinisierende Polyneuropathie, erhöhte ALT/AST-Werte, Hautausschlag und Rückenschmerzen.

Zukunftsgerichtete Aussagen für Seattle Genetics

Bei bestimmten Aussagen dieser Pressemitteilung handelt es sich um zukunftsgerichtete Aussagen, unter anderem in Bezug auf das therapeutische Potenzial von ADCETRIS (Brentuximab Vedotin), die erwartete Veröffentlichung von Daten der ALCANZA-Studie und Pläne hinsichtlich der Einreichung von Anträgen auf ergänzende aufsichtsbehördliche Zulassungen bei der FDA und weiteren Aufsichtsbehörden sowie des Erhalts dieser Zulassungen. Die tatsächlich eintretenden Ergebnisse oder Entwicklungen können wesentlich von den in zukunftsgerichteten Aussagen dargelegten Prognosen oder Andeutungen abweichen. Zu den Faktoren, die zu derartigen Abweichungen führen können, gehören, dass die Ergebnisse zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit in der ALCANZA-Studie bei kutanem T-Zell-Lymphom nicht ausreichend für eine Veröffentlichung oder den Erhalt einer Marktzulassung in den USA oder einem anderen Land sind, dass wir unseren Antrag auf Marktzulassung abändern müssen oder dass ein solcher Antrag abgelehnt oder verzögert wird. Außerdem können sich unsere regulatorischen Pläne aufgrund von Rücksprachen mit der FDA oder anderen Aufsichtsbehörden ändern. Weitere Informationen über die Risiken und Unwägbarkeiten für Seattle Genetics sind unter der Überschrift „Risk Factors“ im Quartalsberichts des Unternehmens auf Formblatt 10-Q für das am 31. März 2016 beendete Quartal aufgeführt, der bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereicht wurde. Seattle Genetics lehnt jegliche Absicht oder Verpflichtung zur Revision oder Aktualisierung zukunftsgerichteter Aussagen infolge neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder anderweitiger Gegebenheiten ab.

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