Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502) und Seattle Genetics, Inc. (NASDAQ: SGEN) gaben heute bekannt, dass Daten aus der klinischen Phase-3-Studie ECHELON-1 zur Prüfung von ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) als Teil einer Erstlinien-Chemotherapie bei zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem klassischem Hodgkin-Lymphom in der wissenschaftlichen Plenarsitzung auf der 59. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) am Sonntag, den 10. Dezember 2017 vorgelegt werden. Die Daten werden zudem gleichzeitig online im New England Journal of Medicine veröffentlicht und erscheinen in der Druckausgabe der Fachzeitschrift vom 25. Januar 2018. Den im Juni 2017 vorgelegten Topline-Daten zufolge erreichte ECHELON-1 ihren primären Endpunkt einer statistisch signifikanten Verbesserung des modifizierten progressionsfreien Überlebens (modifiziertes PFS) nach der Independent Review Facility (IRF) gegenüber dem Kontrollstudienarm. ADCETRIS ist ein gegen CD30 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (AWK). CD30 ist ein definierender Marker des klassischen Hodgkin-Lymphoms. ADCETRIS ist derzeit nicht als Erstlinientherapie für Hodgkin-Lymphom zugelassen.

Diese Pressemitteilung enthält multimediale Inhalte. Die vollständige Mitteilung hier ansehen: http://www.businesswire.com/news/home/20171211006364/de/

„Etwa jeder dritte Patient mit Hodgkin-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium erreicht nach der Standard-Erstlinientherapie keine langfristige Remission. Darum könnten die Ergebnisse von ECHELON-1 für diese Patientengruppe so wichtig sein“, erklärte Dr. med. Jesús Gomez Navarro, Vice President, Head of Oncology Clinical Research and Development, Takeda. „Die Studie zeigte, dass die Kombinationstherapie mit ADCETRIS im Vergleich zum Kontrollarm zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des modifizierten progressionsfreien Überlebens führte. Bei den mit ADCETRIS+AVD behandelten Patienten traten um 23 Prozent weniger definierte Ereignisse, d. h. Progression, Tod oder Notwendigkeit weiterer Krebstherapie bei Patienten ohne vollständiges Ansprechen, auf als bei der mit ABVD behandelten Gruppe. Wir freuen uns sehr über diese Ergebnisse der klinischen Studie und über die potenzielle Auswirkung, die ADCETRIS bei der Behandlung von Patienten mit Hodgkin-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium haben kann, falls es die Zulassung als Erstlinientherapie erhält.“

„Der Behandlungsstandard des Hodgkin-Lymphoms hat sich in den letzten Jahrzehnten nicht geändert und es besteht weiterhin ein ungedeckter Bedarf an weiteren Optionen für die Erstlinientherapie. Zu den derzeit eingesetzten Therapien gehört Bleomycin, das bekanntermaßen mit unberechenbarer und potenziell tödlich verlaufender Lungentoxizität in Verbindung gebracht wird“, sagte Dr. med. Joseph M. Connors, FRCPC, Clinical Director, Center for Lymphoid Cancer at BC Cancer in Vancouver, Kanada. „Die Erhöhung der anhaltenden Ansprechrate mit einer Erstlinientherapie, die zudem kein Bleomycin enthält, ist ein bedeutender Schritt vorwärts für die Hodgkin-Lymphom-Gemeinschaft. Die Reduzierung des Rezidivrisikos ist ein wichtiger Punkt für Patienten und behandelnde Ärzte. In der Studie benötigten 33 Prozent weniger Patienten, die mit der ADCETRIS enthaltenden Therapie behandelt wurden, eine spätere Salvage-Chemotherapie oder hochdosierte Chemotherapie und Transplantation im Vergleich zu den mit ABVD behandelten Patienten. Und darüber hinaus entsprach das Sicherheitsprofil von ADCETRIS+AVD in der Studie allgemein dem bekannten Profil der Einzelwirkstoffkomponenten der Therapie.“

„Die Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie ECHELON-1 wurden von der ASH als eines von nur sechs Abstracts ausgewählt, die in der wissenschaftlichen Plenarsitzung vorgestellt werden, und die Daten werden zudem heute gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Die Studie repräsentiert einen kühnen Ansatz, der vor mehr als fünf Jahren begann, um die aktuelle Standard-Therapie zu verbessern, die sich seit mehr als vier Jahrzehnten nicht wesentlich verändert hat. Wir möchten den vielen Patienten und Ärzten, die an dieser wegweisenden Studie teilnahmen, unseren herzlichen Dank aussprechen“, erklärte Dr. Clay Siegall, Ph.D., President und Chief Executive Officer von Seattle Genetics. „Diese Daten zeigen die statistisch überlegene Aktivität einer ADCETRIS enthaltenen Therapie gegenüber ABVC, dem aktuellen Behandlungsstandard, und zwar nicht nur beim primären Endpunkt des modifizierten PFS nach IRF, sondern auch die sekundären Endpunkte tendierten zugunsten der ADCETRIS enthaltenden Therapie. Aber vor allem benötigten die mit der ADCETRIS enthaltenden Kombination behandelten Patienten weniger Folgetherapien nach der Erstlinienbehandlung. Die Ergebnisse der ECHELON-1-Studie sprachen für eine FDA-Designation von ADCETRIS in Kombination mit Chemotherapie als ‚Breakthrough-Therapie‘ als Frontlinie bei fortgeschrittenem klassischem Hodgkin-Lymphom, und wir haben unlängst einen Zusatzantrag für eine Biologikumzulassung bei der FDA eingereicht. Unser Ziel besteht darin, diese Therapie in der ersten Jahreshälfte 2018 für Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom in den USA verfügbar zu machen.“

Brentuximab Vedotin plus Doxorubicin, Vinblastin, Dacarbazin (A+AVD) als Erstlinientherapie zeigt überlegenes modifiziertes progressionsfreies Überleben ggü. ABVD bei Patienten mit nicht vorbehandeltem Hodgkin-Lymphom (HL) in Stadium III oder IV: Die Phase-3-Studie ECHELON-1 (Plenary Scientific Session am Sonntag, den 10. Dezember, 15:40 Uhr ET im Georgia World Congress Center, Gebäude C, Etage 1, Halle C2 – C3)

Zu den wichtigsten Ergebnissen, die von Dr. Joseph M. Connors präsentiert und im New England Journal of Medicine veröffentlicht werden, gehören:

• Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, denn die Kombination von ADCETRIS+AVD erzielte eine statistisch signifikatne Verbesserung des modifizierten PFS gegenüber dem ABVD-Kontrollarm, wie von einer Independent Review Facility (IRF) festgestellt wurde (HR 0,77; p=0,035). Dies entspricht einer 23-prozentigen Verringerung des Risikos von Progression, Tod oder Notwendigkeit einer weiteren Krebstherapie.
• Nach IRF-Einschätzung lag die zweijährige modifizierte PFS-Rate der Patienten im ADCETRIS+AVD-Studienarm bei 82,1 Prozent gegenüber 77,2 Prozent im Kontrollarm.
• Nach Einschätzung des Studienleiters lag die zweijährige modifizierte PFS-Rate der Patienten im ADCETRIS+AVD-Studienarm bei 81,0 Prozent gegenüber 74,4 Prozent im Kontrollarm. (HR 0,73; p=0,007). Dies entspricht einer 27-prozentigen Verringerung des Risikos von Progression, Tod oder Notwendigkeit einer weiteren Krebstherapie.
• Alle sekundären Endpunkte tendierten zugunsten des ADCETRIS+AVD-Arms, einschließlich der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS; HR 0,72; p=0,19). Zu weiteren sekundären Endpunkten gehörten:
  • Die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) lag am Ende der randomisierten Therapie im ADCETRIS+AVD-Arm bei 73 Prozent im Vergleich zu 70 Prozent im Kontrollarm (p=0,22).
  • Die objektive Ansprechrate (ORR) lag am Ende der randomisierten Therapie im ADCETRIS+AVD-Arm bei 86 Prozent im Vergleich zu 83 Prozent im Kontrollarm (p=0,12).
  • Der Deauville-Score ≤2 lag nach Abschluss der Erstlinientherapie bei 85 Prozent im ADCETRIS+AVD-Arm im Vergleich zu 80 Prozent im Kontrollarm (p=0,03).
• Bestimmte vorgegebene Patientenuntergruppen schienen größeren Nutzen aus der ADCETRIS+AVD-Therapie zu ziehen als aus ABVD, darunter: in Nordamerika behandelte Patienten, Patienten mit >1 Extranodalbefall, Patienten mit einem IPS (International Prognostic Score) von 4 – 7, Männer, Patienten mit Erkrankung in Stadium IV und Patienten im Alter von <60 Jahren.
• Im ADCETRIS+AVD-Arm erhielten 33 Prozent weniger Patienten eine spätere Salvage-Chemotherapie oder eine hochdosierte Chemotherapie und Transplantation.
• Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS+AVD in der Studie ECHELON-1 entsprach allgemein dem bekannten Profil der Einzelwirkstoffkomponenten der Therapie.
  • Die häufigsten klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen aller Grade, die bei mindestens 15 Prozent der Patienten im ADCETRIS+AVD- bzw. im ABVD-Arm auftraten, waren: Neutropenie (58 bzw. 45 Prozent), Verstopfung (42 bzw. 37 Prozent), Erbrechen (33 bzw. 28 Prozent), Müdigkeit (je 32 Prozent), periphere sensorische Neuropathie (29 bzw. 17 Prozent), Durchfall (27 bzw. 18 Prozent), Pyrexie (27 bzw. 22 Prozent), periphere Neuropathie (26 bzw. 13 Prozent), Bauchschmerzen (21 bzw. 10 Prozent) und Stomatitis (21 bzw. 16 Prozent). Sowohl im ADCETRIS+AVD- als auch im ABVD-Arm waren die häufigsten Reaktionen 3. oder 4. Grades Neutropenie, febrile Neutropenie und Abnahme des Neutrophilenwertes.
  • Febrile Neutropenie wurde in einer Patientenuntergruppe durch die Gabe prophylaktischer Wachstumsfaktoren (G-CSF) reduziert. Im ADCETRIS+AVD-Studienarm lag die Rate febriler Neutropenie ohne Einsatz von G-CSF bei 21 Prozent und wurde mit G-SCF auf 11 Prozent gesenkt. Primäre Prophylaxe mit G-CSF mit ADCETRIS+AVD resultierte in einem insgesamt vergleichbaren Sicherheitsprofil wie ABVD und reduzierte die Inzidenz von febriler Neutropenie, Neutropenie und schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen. Die primäre Prophylaxe mit G-CSF wurde für alle Patienten empfohlen.
  • Im ADCETRIS+AVD-Arm wurden Fälle von peripherer Neuropathie bei 67 Prozent der Patienten beobachtet im Vergleich zu 43 Prozent im Kontrollarm. Die Mehrheit der Fälle von peripherer Neuropathie im ADCETRIS+AVD-Arm war 1. oder 2. Grades. Reaktionen 3. Grades oder höher wurden bei 11 Prozent der Patienten berichtet und Fälle 4. Grades in weniger als 1 Prozent der Patienten. Im Kontrollarm wurden Fälle 3. Grades oder höher bei 2 Prozent der Patienten berichtet und Fälle 4. Grades traten nicht auf. Zwei Drittel der Patienten mit peripherer Neuropathie im ADCETRIS+AVD-Arm berichteten in der letzten Nachuntersuchung von einem Abklingen oder einer Verbesserung der Symptome.
  • Pulmonale Toxizität wurde bei zwei Prozent der Patienten im ADCETRIS+AVD-Arm und bei sieben Prozent der Patienten im ABVD-Arm berichtet. Fälle 3. Grades oder höher machten weniger als ein Prozent im ADCETRIS-Arm bzw. drei Prozent im Kontrollarm aus.
  • Im ADCETRIS+AVD-Arm traten im Studienverlauf neun Todesfälle ein, sieben davon durch Neutropenie oder damit verbundene Komplikationen (mit Ausnahme eines Patienten, der mit einer vorbestehenden Neutropenie in die Studie aufgenommen wurde, hatte keiner dieser Patienten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhalten). Die verbleibenden zwei Todesfälle waren durch Myokardinfarkt bedingt. Im Kontrollarm traten im Studienverlauf 13 Todesfälle ein, 11 davon aufgrund von bzw. in Verbindung mit pulmonaler Toxizität, einer durch kardiopulmonales Versagen und einer aus unbekannter Ursache.

Studiendesign von ECHELON-1

• ECHELON-1 ist eine randomisierte, offene, zweiarmige, multizentrische Phase-3-Studie zum Vergleich von ADCETRIS und AVD (Adriamycin, Vinblastin und Dacarbazin) mit ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin) als Erstlinientherapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem klassischem Hodgkin-Lymphom.
• Der primäre Endpunkt ist das modifizierte PFS nach IRF. Modifiziertes PFS ist definiert als Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder zu Anzeichen eines nicht-vollständigen Ansprechens nach Abschluss der Erstlinientherapie nach IRF mit anschließender Krebstherapie.
• Der wichtigste sekundäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben. Zu weiteren sekundären Zielen gehören die Beurteilung von CR-Rate, ORR, ereignisfreies Überleben (EFS), krankheitsfreies Überleben (DFS), Ansprechdauer (DOR), Rate der Zyklus-2-PET-Negativität, Lebensqualitätsmesswerte (EORTC QLQ C-30) und Sicherheitsprofil im ADCETRIS+AVD-Arm gegenüber dem ABVD-Arm.
• Insgesamt wurden 1.334 Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose von Hodgkin-Lymphom in Stadium III oder IV, die nicht mit systemischer Chemotherapie oder Strahlentherapie vorbehandelt waren, in die Studie aufgenommen. Das mittlere Alter der Probanden lag bei 35 Jahren im ADCETRIS+AVD-Arm und bei 37 Jahren im ABVD-Arm.
• Die Patienten erhielten ADCETRIS+AVD bzw. ABVD jeweils an Tag 1 und 15 des 28-tägigen Zyklus für bis zu sechs Zyklen.
• Die multizentrische Studie wurde an 218 Standorten in 21 Ländern in ganz Nordamerika, Europa, Südamerika, Australien, Asien und Afrika durchgeführt.

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erteilte ADCETRIS in Kombination mit Chemotherapie als Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem klassischem Hodgkin-Lymphom den Status einer „Breakthrough Therapy“ (bahnbrechenden Therapie). Seattle Genetics reichte am 1. November 2017 einen Zusatzantrag für die Zulassung als Biologikum bei der FDA ein. Takeda hat damit begonnen, den Aufsichtsbehörden in seinen Zuständigkeitsgebieten Daten aus der Studie ECHELON-1 vorzulegen. Der Anfang wurde am 29. November 2017 bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) gemacht.

Über das klassische Hodgkin-Lymphom

Lymphom ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe von Krebsarten, die im Lymphgewebe entstehen. Es gibt zwei große Kategorien von Lymphomen: Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom. Das klassische Hodgkin-Lymphom unterscheidet sich von den anderen Lymphomen durch das Vorkommen einer charakteristischen Zellart, der sogenannten Reed-Sternberg-Zellen. Reed-Sternberg-Zellen exprimieren das Antigen CD30.

Nach Angaben der American Cancer Society werden in den USA im Jahr 2017 voraussichtlich etwa 8.260 Diagnosen von Hodgkin-Lymphom gestellt und mehr als 1.000 Patienten werden an dieser Krankheit sterben. Nach Angaben der Lymphoma Coalition wird jedes Jahr weltweit bei mehr als 62.000 Menschen ein Hodgkin-Lymphom diagnostiziert und rund 25.000 Menschen sterben jährlich an dieser Krebsart.

Über ADCETRIS

ADCETRIS wird in mehr als 70 klinischen Studien auf breiter Basis geprüft, darunter drei Phase-3-Studien: ECHELON-1 für Erstlinientherapie bei klassischem Hodgkin-Lymphom und Grundlage der unlängst erteilten FDA-Designation als ‚Breakthrough Therapy‘ und der Einreichung eines Zusatzantrags für die Zulassung als Biologikum (BLA) zur Nutzung in diesem Umfeld, die laufende Studie ECHELON-2 für Erstlinientherapie bei ausgereiften T-Zelllymphomen und die laufende Studie CHECKMATE 812 zu ADCETRIS in Kombination mit Opdivo (Nivolumab) für rezidiviertes/refraktäres Hodgkin-Lymphom.

ADCETRIS ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (AWK), das aus einem gegen das Antigen CD30 gerichteten monoklonalen Antikörper besteht und unter Einsatz einer unternehmenseigenen Technologie von Seattle Genetics mit einem durch Protease spaltbaren Linker an Monomethylauristatin E (MMAE) gebunden wird. Das AWK nutzt ein Linker-System, das im Blutkreislauf stabil bleibt, aber nach dem Einschluss in CD30 exprimierende Tumorzellen MMAE freisetzt.

Die ADCETRIS-Injektion für intravenöse Infusion hat die Zulassung der FDA für vier Indikationen erhalten: (1) reguläre Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit pcALCL oder CD30-exprimierender MF, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben, (2) reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom nach dem Versagen einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (auto-HSCT) oder nach dem Versagen von mindestens zwei vorherigen Polychemotherapien bei Patienten, bei denen keine auto-HSCT in Betracht kommt, (3) reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom mit hohem Rezidiv- oder Progressionsrisiko zur Post-auto-HSCT-Konsolidierung, und (4) beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Patienten mit systemischem anaplastisch-großzelligem Lymphom (sALCL) nach dem Versagen mindestens einer vorherigen Polychemotherapie. Die sALCL-Indikation ist in einem beschleunigten Verfahren basierend auf der Gesamtansprechrate zugelassen. Eine dauerhafte Zulassung für die sALCL-Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigenden Studien abhängen.

Health Canada hat ADCETRIS für rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom und sALCL im Jahr 2013 mit Auflagen zugelassen und ADCETRIS eine uneingeschränkte Zulassung als Post-ASCT-Konsolidierungstherapie bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko erteilt.

Von der Europäischen Kommission erhielt ADCETRIS im Oktober 2012 eine bedingte Marktzulassung für zwei Indikationen: (1) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder nach mindestens zwei vorhergehenden Therapien, wenn ASCT oder Polychemotherapie keine Behandlungsoptionen sind, und (2) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL. Die Europäische Kommission erweiterte die derzeitige bedingte Marktzulassung für ADCETRIS auf die Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positivem Hodgkin-Lymphom, bei denen nach einer ASCT ein erhöhtes Rezidiv- oder Progressionsrisiko besteht.

ADCETRIS hat von den Aufsichtsbehörden in mehr als 69 Ländern eine Marktzulassung für rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom und sALCL erhalten. Lesen Sie bitte auch die nachstehenden wichtigen Sicherheitshinweise.

Seattle Genetics und Takeda entwickeln ADCETRIS gemeinsam. Gemäß den Bedingungen der Kollaborationsvereinbarung hält Seattle Genetics die Vermarktungsrechte an ADCETRIS in den USA und Kanada, während Takeda die Vermarktungsrechte im Rest der Welt hat. Seattle Genetics und Takeda tragen die Finanzierungskosten für die gemeinsame Entwicklung von ADCETRIS zu gleichen Teilen, einzig in Japan ist Takeda allein dafür verantwortlich.

Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) (Europäische Union)

KONTRAINDIKATIONEN

ADCETRIS ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin und seine Bestandteile kontraindiziert. Überdies ist die kombinierte Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin kontraindiziert, weil sie pulmonale Toxizität verursacht.

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John-Cunningham-Virus (JCV) auftreten, die zu PML und in der Folge zum Tod führt. PML wurde bei Patienten berichtet, denen ADCETRIS verabreicht wurde, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten.

Patienten sollten engmaschig auf neue oder sich verschlimmernde neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf PML hinweisen können. Empfohlene Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchungen, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Die Verabreichung von ADCETRIS sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen und dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.

Pankreatitis: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde akute Pankreatitis beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten sollten engmaschig auf neu auftretende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen überwacht werden, die auf akute Pankreatitis hinweisen können. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase und Serumlipase sowie bildgebende Verfahren des Abdomens, wie etwa Ultraschall und andere geeignete Diagnostikmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte ADCETRIS ausgesetzt werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, ist ADCETRIS dauerhaft abzusetzen.

Pulmonale Toxizität: Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wurde, sind Fälle von pulmonaler Toxizität berichtet worden, einige davon mit tödlichem Ausgang. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Neue bzw. sich verschlimmernde pulmonale Symptome sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Infektionen wie Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis beziehungsweise septischer Schock (einschließlich tödlicher Ausgänge) und Herpes zoster sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystispneumonie (Pneumocystis jiroveci) und orale Kandidose aufgetreten. Die Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche Anzeichen einer schweren oder opportunistischen Infektion überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen (IR): Bei der ADCETRIS-Therapie sind infusionsbedingte Sofort- und Spätreaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Patienten sind während und nach einer Infusion engmaschig zu überwachen. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Gabe von ADCETRIS sofort und endgültig abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen einzuleiten. Die Infusion kann nach dem Abklingen der Symptome mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine infusionsbedingte Reaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Bei Patienten mit Antikörpern gegen ADCETRIS treten infusionsbedingte Reaktionen häufiger und mit schwererem Verlauf auf.

Tumorlysesyndrom (TLS): Bei ADCETRIS sind Fälle von TLS berichtet worden. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines TLS. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren behandelt werden.

Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann eine sensorische oder motorische PN verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise kumulativ und in den meisten Fällen reversibel. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer PN überwacht werden, wie beispielsweise Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, ein brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten, die eine neue oder sich verschlimmernde PN erleiden, ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern und zu reduzieren bzw. ADCETRIS abzusetzen.

Hämatologische Toxizitäten: Bei ADCETRIS können Anämie 3. oder 4. Grades, Thrombozytopenie und anhaltende (eine Woche oder länger) Neutropenie 3. oder 4. Grades auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden.

Febrile Neutropenie: Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. Patienten sind engmaschig auf Fieber zu überwachen und beim Auftreten einer febrilen Neutropenie mit den bestgeeigneten medizinischen Verfahren zu behandeln.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): Bei der ADCETRIS-Therapie wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, darunter auch mit tödlichem Ausgang. Wenn ein SJS oder TEN auftritt, muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Magen-Darm-Komplikationen: Magen-Darm-Komplikationen, teilweise mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet, darunter Darmverschluss, Ileus, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Erosionen, Geschwüre, Perforationen und Blutungen. Neue oder sich verschlimmernde Magen-Darm-Beschwerden sind unverzüglich abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Lebertoxizität: Es wurden erhöhte Alanin-Aminotransferase- (ALT) und Aspartat-Aminotransferase- (AST) Werte berichtet, darunter auch schwere Fälle von Lebertoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, vor Einleitung der Therapie und dann in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Sollte eine Lebertoxizität auftreten, dann ist die Dosis gegebenenfalls zu verzögern oder anzupassen bzw. ADCETRIS abzusetzen.

Hyperglykämie: In Studien sind bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) mit oder ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus Fälle von Hyperglykämie aufgetreten. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum engmaschig überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete antidiabetische Behandlung vorgenommen werden.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren - und Leberfunktion vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die MMAE-Ausscheidung durch schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und durch niedrige Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion 1,2 mg/kg. Diese wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht. Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sollten engmaschig auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse überwacht werden.

Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile: Eine Dosis dieses Arzneimittels enthält maximal 2,1 mmol (47 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu beachten.

WECHSELWIRKUNGEN

Bei Patienten, die starke CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren gleichzeitig mit ADCETRIS bekommen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Neutropenierisiko, so dass diese Patienten engmaschig zu überwachen sind. Die gleichzeitige Gabe von ADCETRIS mit CYP3A4-Induktoren hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von ADCETRIS, reduzierte jedoch anscheinend die Plasmakonzentration der MMAE-Metaboliten, die analysiert werden konnten. Es ist nicht davon auszugehen, dass ADCETRIS die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.

SCHWANGERSCHAFT: Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden soll, so ist sie unmissverständlich über das potenzielle Risiko für den Fötus aufzuklären.

STILLZEIT: Es liegen keine Daten darüber vor, ob ADCETRIS oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Darum kann ein Risiko für das Neugeborene/Baby nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des potenziellen Risikos ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Abstillen oder die Unterbrechung/Aufgabe der ADCETRIS-Therapie ratsamer ist.

FERTILITÄT: In nicht klinischen Studien verursachte die Behandlung mit ADCETRIS eine Hodentoxizität und kann damit möglicherweise die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelreaktionen waren: Pneumonie, ARDS (Atemnot-Syndrom), Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Hyperglykämie, demyelinisierende Polyneuropathie, Tumorlysesyndrom und Stevens-Johnson-Syndrom.

In den klinischen Studien zu ADCETRIS waren die als sehr häufig (≥1/10) eingestuften unerwünschten Reaktionen: Infektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, (sensorische und motorische) periphere Neuropathie, Husten, Dyspnoe, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Arthralgie, Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, infusionsbezogene Reaktionen und Gewichtsabnahme. Als häufig (≥1/100 bis <1/10) wurden die folgenden unerwünschten Reaktionen eingestuft: Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster, Pneumonie, Herpes simplex, Anämie, Thrombozytopenie, Hyperglykämie, Schwindel, demyelinisierende Polyneuropathie, erhöhte ALT/AST-Werte, Hautausschlag und Rückenschmerzen.

Wichtige Sicherheitshinweise zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) in den USA

GERAHMTER WARNHINWEIS: PROGRESSIVE MULTIFOKALE LEUKENZEPHALOPATHIE (PML)

Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Infektion mit dem JC-Virus zu PML und in der Folge zum Tod führen.

Kontraindikation

Die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin ist aufgrund von pulmonaler Toxizität kontraindiziert (z. B. interstitielle Infiltration und/oder Entzündung).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS verursacht eine vorwiegend sensorische PN. Von Fällen motorischer PN wurde ebenfalls berichtet. Eine durch ADCETRIS ausgelöste PN ist kumulativ. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, brennende Empfindungen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche zu überwachen. Beim Auftreten dieser Symptome sind entsprechende Dosisänderungen vorzunehmen.
• Anaphylaktische und infusionsbedingte Reaktionen: Infusionsreaktionen (IR), darunter anaphylaktische Reaktionen, sind im Zusammenhang mit ADCETRIS aufgetreten. Patienten sollten während der Infusion überwacht werden. Beim Auftreten einer IR ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen zu ergreifen. Bei einer anaphylaktischen Reaktion ist die Infusion sofort und dauerhaft abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung durchzuführen. Patienten, bei denen früher eine Infusionsreaktion aufgetreten ist, sollten für nachfolgende Infusionen entsprechend prämediziert werden. Eine Prämedikation kann Acetaminophen, ein Antihistamin und ein Kortikosteroid umfassen.
• Hämatologische Toxizitäten: Unter ADCETRIS können anhaltende (≥ 1 Woche) schwere Neutropenie und Thrombozytopenie oder Anämie 3. oder 4. Grades auftreten. Von Fällen febriler Neutropenie unter ADCETRIS wurde berichtet. Vor jeder Dosis ADCETRIS sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Bei Patienten mit einer Neutropenie 3. oder 4. Grades ist eventuell eine häufigere Überwachung angeraten. Patienten sollten auf Fieber überwacht werden. Entwickelt sich eine Neutropenie 3. oder 4. Grades, sind Dosisverzögerungen oder -senkungen, Therapieabbruch oder G-CSF-Prophylaxe bei späteren Dosierungen in Betracht zu ziehen.
• Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von Infektionen wie Pneumonie, Bakteriämie und Sepsis oder septischer Schock (darunter mit tödlichem Ausgang) berichtet. Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf mögliche bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen überwacht werden.
• Tumorlyse-Syndrom: Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast sind engmaschig zu überwachen.
• Erhöhte Toxizität bei schwerer Niereninsuffizienz: Unerwünschte Reaktionen 3. Grades oder höher und Todesfälle traten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden.
• Erhöhte Toxizität bei mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz: Unerwünschte Reaktionen 3. Grades oder höher und Todesfälle traten bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.
• Hepatotoxizität: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten sind schwere Fälle von Hepatotoxizität, darunter mit tödlichem Ausgang, aufgetreten Die Fälle waren vereinbar mit einer hepatozellulären Schädigung, einschließlich erhöhter Transaminase- und/oder Bilirubin-Werte, und ereigneten sich nach der ersten ADCETRIS-Dosis oder einer Reexposition. Eine vorbestehende Lebererkrankung, erhöhte Baseline-Leberenzymwerte und Begleitmedikationen können das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Leberenzym- und Bilirubin-Werte sind zu überwachen. Bei Patienten mit neuer, sich verschlimmernder oder wiederauftretender Hepatotoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurden Infektionen mit dem JC-Virus berichtet, die zu PML und in der Folge zum Tod führten. Die ersten Symptome ereigneten sich zu verschiedenen Zeiten nach Beginn der Therapie mit ADCETRIS, wobei einige Fälle innerhalb von drei Monaten nach der ersten Exposition auftraten. Weitere, neben der Therapie mit ADCETRIS möglicherweise dazu beitragende Faktoren umfassen frühere Therapien sowie Grunderkrankungen, die eine Immunsuppression verursachen könnten. Die Diagnose von PML sollte bei allen Patienten erwogen werden, die neu auftretende Anzeichen und Symptome von Störungen des Zentralnervensystems aufweisen. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei einem Verdacht auf PML zu unterbrechen und bei einer Bestätigung der Diagnose abzubrechen.
• Pulmonale Toxizität: Es wurde von Ereignissen einer nichtinfektiösen pulmonalen Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome pulmonaler Toxizität, darunter Husten und Atemnot, zu überwachen. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden pulmonalen Symptomen ist die Verabreichung von ADCETRIS während der Abklärung und bis zur Besserung der Symptomatik zu unterbrechen.
• Schwere dermatologische Reaktionen Es wurde vom Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), darunter mit tödlichem Ausgang, unter ADCETRIS berichtet. Tritt ein SJS oder TEN auf, ist die Behandlung mit ADCETRIS abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten.
• Gastrointestinale (GI) Komplikationen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von Fällen akuter Pankreatitis, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Weitere tödliche und schwere GI-Komplikationen, darunter Perforation, Blutungen, Erosionen, Geschwüre, Darmverschluss, Enterokolitis, neutropenische Kolitis und Ileus, wurden bei mit ADCETRIS behandelten Patienten berichtet. Ein Lymphom mit einem vorbestehenden GI-Befall kann das Risiko einer Perforation erhöhen. Beim Auftreten von neuen oder sich verschlimmernden GI-Symptomen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.
• Embryofetale Toxizität: Basierend auf dem Wirkmechanismus und Tierstudien kann ADCETRIS zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis nicht schwanger zu werden.

Die häufigsten (≥ 20 %) unerwünschten Reaktionen: periphere sensorische Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Neutropenie, Infektionen der oberen Atemwege und Pyrexie.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren und von P-gp-Inhibitoren beeinflusst möglicherweise die Exposition gegenüber Monomethylauristatin E (MMAE).

Anwendung bei bestimmten Patientenpopulationen

Mäßig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion: MMAE-Exposition und unerwünschte Reaktionen sind erhöht. Eine Anwendung ist zu vermeiden.

Männern mit Sexualpartnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Patientinnen sollte nahegelegt werden, eine Schwangerschaft sofort zu melden und während der Behandlung mit ADCETRIS nicht zu stillen.

Weitere wichtige Sicherheitsinformationen, darunter gerahmte Warnhinweise (BOXED WARNING), sind den vollständigen Verschreibungsinformationen für ADCETRIS unter www.seattlegenetics.com oder www.ADCETRIS.com zu entnehmen.

Über Takeda

Takeda Pharmaceutical Company Limited ist ein global tätiges, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich für bessere Gesundheit und eine bessere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebensverändernde Medikamente umwandelt. Takeda konzentriert seine Forschungs- und Entwicklungsbemühungen auf Onkologie, Gastroenterologie und mit dem Zentralnervensystem zusammenhängende Therapiebereiche sowie Impfstoffe. Takeda führt sowohl intern als auch über Partner Forschungs- und Entwicklungsaufgaben aus, um dadurch bei Innovationen an vorderster Front zu bleiben. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie seine Präsenz in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit Partnern im dortigen Gesundheitswesen zusammen. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.takeda.com/news.

Weitere Informationen über Takeda finden Sie auf der Unternehmenswebsite unter www.takeda.com. Weitere Informationen über Takeda Oncology, die Marke für die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com

Über Seattle Genetics

Seattle Genetics ist ein innovatives Biotechnologie-Unternehmen, das sich darauf konzentriert, das Leben von Menschen mit Krebs durch neuartige auf Antikörpern basierte Therapien zu verbessern. Die branchenführende Antikörper-Wirkstoff-Konjugat- (AWK)-Technologie des Unternehmens nutzt die Fähigkeit von Antikörpern zur zielgerichteten Einführung zelltötender Wirkstoffe direkt in die Krebszellen. Seattle Genetics vermarktet ADCETRIS^® (Brentuximab Vedotin) für die Behandlung mehrerer Arten CD30-exprimierender Lymphome. Zudem entwickelt das Unternehmen auch eine robuste Pipeline neuartiger Therapien für feste Tumoren und Blutkrebse, um dazu beizutragen, einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf zu decken und die Behandungsergebnisse für Patienten zu verbessern. Weitere Informationen finden Sie unter www.seattlegenetics.com und folgen Sie @SeattleGenetics auf Twitter.

Zukunftsgerichtete Aussagen für Seattle Genetics

Bei bestimmten Aussagen dieser Pressemitteilung handelt es sich um zukunftsgerichtete Aussagen, unter anderem in Bezug auf das therapeutische Potenzial von ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) und mögliche Vorteile seiner Nutzung sowie die voraussichtliche Zulassung seitens der FDA und anderer Aufsichtsbehörden als Erstlinientherapie für Hodgkin-Lymphom in dem oben genannten möglichen Zeitrahmen und für die genannten Verwendungsmöglichkeiten. Die tatsächlichen Ergebnisse oder Entwicklungen können maßgeblich von den in zukunftsgerichteten Aussagen dargelegten Prognosen oder Andeutungen abweichen. Zu den Faktoren, die zu derartigen Abweichungen führen können, gehört die Möglichkeit, dass die Sicherheits- und/oder Wirksamkeitsergebnisse der Studie ECHELON-1 zum Hodgkin-Lymphom nicht ausreichen, die Marktzulassung in den USA oder einem anderen Land zu erhalten, dass wir unseren Marktzulassungsantrag abändern müssen oder dass die Begutachtung des Antrags abgelehnt oder verzögert wird, dass die Zulassung nur unter Auflagen erfolgt oder dass die zugelassenen Indikationen enger gefasst sind als oben angegeben. Außerdem können sich unsere regulatorischen Pläne infolge von Gesprächen mit der FDA oder anderen Aufsichtsbehörden ändern. Weitere Informationen über die Risiken und Unwägbarkeiten für Seattle Genetics sind unter der Überschrift „Risk Factors“ im aktuellen Quartalsberichts des Unternehmens auf Formblatt 10-Q aufgeführt, der bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC für das am 30. September 2017 beendete Quartal eingereicht wurde. Seattle Genetics lehnt jegliche Absicht oder Verpflichtung zur Revision oder Aktualisierung zukunftsgerichteter Aussagen infolge neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder anderweitiger Gegebenheiten ab.

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