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Takeda und Seattle Genetics veröffentlichen positive Ergebnisse aus der klinischen ECHELON-2-Studie der Phase 3 zur Evaluierung von ADCETRIS^® (Brentuximab Vedotin) bei der Erstbehandlung des CD30-exprimierenden peripheren T-Zell-Lymphoms

Seattle Genetics, Inc. (Nasdaq:SGEN) und Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502) teilten heute mit, dass die klinische Studie ECHELON-2 der Phase 3 ihren primären Endpunkt erreicht hat. Die Studie ergab eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei der Kombinationsbehandlung mit ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) und CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison) im Vergleich zum CHOP-Kontrollarm (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison). ECHELON-2 ist eine globale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie zur Evaluierung von ADCETRIS als Bestandteil einer ersten Kombinationschemotherapie bei Patienten mit bislang unbehandeltem peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL), auch als reifes T-Zell-Lymphom (MTCL) bekannt. ADCETRIS ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), dessen Ziel das auf der Oberfläche verschiedener PTCL-Typen exprimierende CD30 ist. ADCETRIS ist derzeit nicht als Ersttherapie für die Behandlung von PTCL zugelassen.

Die Patienten in der ECHELON-2-Studie wurden für die Gabe einer Kombination aus ADCETRIS+CHP oder CHOP, einer anerkannten Standardtherapie für die Erstbehandlung von PTCL, randomisiert. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass eine Kombinationsbehandlung mit ADCETRIS+CHP laut Beurteilung einer unabhängigen Kontrolleinrichtung (IRF) der Behandlung des Kontrollarms hinsichtlich PFS überlegen war (Risikoverhältnis=0,71; p-Wert=0,0110). Der ADCETRIS+CHP-Arm zeigte außerdem eine deutlich höhere Gesamtüberlebensrate (OS), ein sekundärer Hauptendpunkt, im Vergleich zum CHOP-Arm (Risikoverhältnis=0,66; p-Wert=0,0244). Alle anderen sekundären Hauptendpunkte, einschließlich PFS bei Patienten mit systemischen anaplastisch-großzelligen Lymphomen (sALCL), kompletter Remissionsrate und objektiver Ansprechrate, zeigten statistisch signifikante Verbesserungen beim ADCETRIS+CHP-Arm. Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS+CHP in der ECHELON-2-Studie war vergleichbar mit CHOP und stand im Einklang mit dem von ADCETRIS in Kombination mit Chemotherapie bekannten Sicherheitsprofil. Weitere Daten werden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2018 bekannt gegeben, die vom 1. bis 4. Dezember 2018 in San Diego (Kalifornien/USA) stattfindet.

„Das periphere T-Zell-Lymphom ist eine aggressive Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, und in den Vereinigten Staaten werden bei etwa 4.000 Patienten pro Jahr CD30-exprimierende Lymphome diagnostiziert“, erklärte Dr. Clay Siegall, Ph.D., President und CEO von Seattle Genetics. „Wir freuen uns über die bahnbrechenden Ergebnisse der ECHELON-2-Studie der Phase 3. Sie belegen, dass ADCETRIS in Kombination mit Chemotherapie eine signifikante Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem CD30-exprimierendem PLTCL im Vergleich zur derzeitigen Standard-Chemotherapie (CHOP) bewirkt. Wir danken den zahlreichen Forschern und Patienten für ihre Teilnahme an dieser Studie und ihren Beitrag zu diesem bedeutenden Meilenstein für die Behandlung von PTCL-Patienten. Wir freuen uns darauf, die Ergebnisse im Dezember auf der Jahrestagung der ASH vorzustellen. Zudem planen wir, in Kürze einen ergänzenden Zulassungsantrag (BLA) für diese Kombination bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA einzureichen.“

„Die klinisch bedeutsamen Ergebnisse der ECHELON-2-Studie stellen einen Meilenstein in der Entwicklung einer potenziellen Erstbehandlung dieser Krankheit dar. Dies war die bislang umfassendste randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie für PTCL“, erklärte Dr. Jesús Gomez-Navarro, M.D., Vice President, Head of Oncology Clinical Research and Development, Takeda. „Die Standardbehandlung von PTCL ist seit mehreren Jahrzehnten unverändert geblieben, und es besteht noch immer ungedeckter medizinischer Bedarf bei Patienten. Diese Daten belegen eine signifikante Verbesserung beim primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens und bei allen sekundären Hauptendpunkten, einschließlich des Gesamtüberlebens und eines kontrollierbaren Sicherheitsprofils. Wir freuen uns darauf, diese Daten den Zulassungsbehörden weltweit zu präsentieren.“

Takeda und Seattle Genetics planen, diese Ergebnisse bei den Regulierungsbehörden zur Zulassung in ihren jeweiligen Regionen einzureichen.

Design der klinischen ECHELON-2-Studie der Phase 3

Im Rahmen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase 3 wird ADCETRIS+CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison) im Vergleich zu CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) als Ersttherapie bei Patienten mit CD30-exprimierendem peripherem T-Zell-Lymphom (auch als reifes T-Zell-Lymphom bekannt) untersucht. Der primäre Endpunkt ist das von einer unabhängigen Kontrolleinrichtung beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Das PFS ist als Zeitraum bis zur Progression, zum Tod oder zum Erhalt einer Chemotherapie für eine residuale oder progressive Erkrankung definiert. Zu den sekundären Endpunkten zählen PFS bei Patienten mit systemischen, anaplastisch-großzelligen Lymphomen (sALCL), komplette Remission, Gesamtüberleben, objektive Ansprechrate sowie Sicherheit. Die multizentrische Studie wurde in Nordamerika, Europa und Asien durchgeführt. In die Studie wurden 450 Patienten aufgenommen, davon ca. 75 Prozent mit diagnostiziertem sALCL. Die ECHELON-2-Studie wird gemäß einer speziellen Protokollbewertungsvereinbarung (SPA) seitens der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA durchgeführt. Zudem hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) wissenschaftliche Empfehlungen für die Studie abgegeben.

Bitte konsultieren Sie den Abschnitt Wichtige Sicherheitsinformationen am Ende dieser Pressemitteilung.

Über T-Zell-Lymphome

Lymphom ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe von Krebsarten, die im Lymphsystem entstehen. Es gibt zwei Hauptkategorien von Lymphomen: Hodgkin-Lymphome (HL) und Non-Hodgkin-Lymphome. Die Non-Hodgkin-Lymphome umfassen über 60 Unterarten, die grob in zwei Hauptgruppen unterteilt werden: B-Zell-Lymphome, die sich aus abnormalen B-Lymphozyten entwickeln, und T-Zell-Lymphome, die aus abnormalen T-Lymphozyten entstehen. T-Zell-Lymphome treten in verschiedensten Formen auf, von denen einige extrem selten sind. T-Zell-Lymphome können aggressiv (schnell wachsend) oder indolent (langsam wachsend) sein. PTCL, auch als MTCL bekannt, macht etwa 10 Prozent der Fälle von Non-Hodgkin-Lymphomen in den USA und in Europa aus; in Teilen von Asien kann der Anteil der an PTCL Erkrankten bis zu 24 Prozent betragen.

Über ADCETRIS (Brentuximab Vedotin)

ADCETRIS wird in mehr als 70 klinischen Studien auf breiter Basis zur Behandlung CD30-exprimierender Lymphome evaluiert, darunter in drei Phase-3-Studien: die ECHELON-2-Studie zur Erstbehandlung von peripheren T-Zell-Lymphomen (auch als reife T-Zell-Lymphome bekannt), die abgeschlossene ALCANZA-Studie zum kutanen T-Zell-Lymphom (CTCL) und die abgeschlossene ECHELON-1-Studie zur Erstbehandlung des klassischen Hodgkin-Lymphoms.

ADCETRIS ist ein ADC aus einem monoklonalen Anti-CD30-Antikörper, das mithilfe geschützter Technologien von Seattle Genetics mit einem durch Protease spaltbaren Linker an Monomethylauristatin E (MMAE), einen Mikrotubuli-zerstörenden Wirkstoff, gebunden wird. Das ADC nutzt ein Linker-System, das im Blutkreislauf stabil bleibt, aber nach dem Einschluss in CD30 exprimierende Tumorzellen MMAE freisetzt.

ADCETRIS zur intravenösen Injektion hat von der US-amerikanischen Arzneimittelaufsichtsbehörde FDA die Zulassung für fünf Indikationen bei erwachsenen Patienten erhalten: (1) Erstbehandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom Stufe III oder IV (cHL) in Verbindung mit Chemotherapie, (2) bei cHL mit hohem Rezidiv- oder Progressionsrisiko einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (auto-HSCT) zur Post-auto-HSCT-Konsolidierung, (3) bei cHL nach dem Versagen der auto-HSCT oder nach dem Versagen von mindestens zwei vorherigen Polychemotherapien bei Patienten, bei denen keine auto-HSCT in Betracht kommt, (4) bei sALCL nach dem Versagen von mindestens einer vorherigen Polychemotherapie und (5) zur Behandlung von Patienten mit primärem kutanem anaplastisch-großzelligem Lymphom (sALCL) oder CD30-exprimierenden Mycosis fungoides (MF), die vorher eine systemische Therapie erhalten haben.

Health Canada hat ADCETRIS 2013 für rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom und sALCL mit Auflagen zugelassen und eine reguläre Zulassung zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko zur Post-auto-HSCT-Konsolidierung erteilt.

ACETRIS erhielt im Oktober 2012 von der Europäischen Kommission eine bedingte Marktzulassung für vier Indikationen: (1) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positiven Hodgkin-Lymphom nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder nach mindestens zwei vorhergehenden Therapien, wenn ASCT oder Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen keine Behandlungsoptionen sind, (2) zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL, (3) zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30-positiven Hodgkin-Lymphom mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko nach ASCT, und (4) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30-positivem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) nach mindestens einer systemischen Vorbehandlung.

ADCETRIS hat von den Regulierungsbehörden in 71 Ländern eine Marktzulassung für das rezidivierte oder refraktäre Hodgkin-Lymphom und sALCL erhalten. Bitte lesen Sie die nachstehenden wichtigen Sicherheitsinformationen, einschließlich des gerahmten Warnhinweises.

Seattle Genetics und Takeda entwickeln ADCETRIS gemeinsam. Gemäß den Bedingungen der Kooperationsvereinbarung hält Seattle Genetics die Vermarktungsrechte an ADCETRIS in den USA und Kanada und Takeda für den Rest der Welt. Seattle Genetics und Takeda tragen die Finanzierungskosten der gemeinsamen Entwicklung von ADCETRIS zu gleichen Teilen, einzig in Japan ist Takeda für die Entwicklungskosten allein zuständig.

Über Seattle Genetics

Seattle Genetics, Inc. ist ein aufstrebendes, innovatives Biotechnologie-Unternehmen, das neuartige antikörperbasierte Krebstherapien auf internationalem Niveau entwickelt und vermarktet. ADCETRIS^® (Brentuximab Vedotin) basiert auf der branchenführenden Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Technologie (Antibody-Drug Conjugate, ADC) des Unternehmens und ist jetzt für die Behandlung mehrerer CD30-exprimierender Lymphome zugelassen. Neben ADCETRIS hat das Unternehmen eine Reihe neuartige Therapien entwickelt, die sich verschiedenen klinischen Testphasen befinden, darunter drei Zulassungsstudien für solide Tumore: Enfortumab Vedotin zur Behandlung von metastasiertem Urothelcellcarcinom und Tisotumab Vedotin zur Behandlung von metastasiertem Zervixkarzinom basieren auf unserer eigenentwickelten ADC-Technologie. Tucatinib, ein niedermolekularer Inhibitor des HER2-Wachstumsfaktorrezeptors, ist derzeit Gegenstand einer Zulassungsstudie für HER2-positiven, metastatischen Brustkrebs. Außerdem nutzen wir unser Know-how im Hinblick auf aktivierte Antikörper, um ein Portfolio eigener Immuno-onkologischer Wirkstoffe in klinischen Studien mit hämatologischen und soliden Tumoren zu entwickeln. Seattle Genetics hat seinen Sitz in Bothell, Washington, und betreibt eine Niederlassung in der Schweiz. Weitere Informationen über unsere robuste Pipeline innovativer Therapien finden Sie unter www.seattlegenetics.com und auf Twitter unter @SeattleGenetics.

Über die Takeda Pharmaceutical Company

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) ist ein weltweit tätiges forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das die Gesundheit sowie die Zukunft von Patienten verbessern möchte, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse zur Entwicklung lebensverändernder Medikamente einsetzt. Takeda konzentriert seine Forschungsbemühungen auf die Therapiebereiche Onkologie, Gastroenterologie und Zentralnervensystem sowie Impfstoffe. Takeda betreibt sowohl intern als auch mit Partnern Forschung und Entwicklung, um Innovationsführer zu bleiben. Innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie die Präsenz von Takeda in Wachstumsmärkten treiben das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit unseren Partnern im Gesundheitswesen zusammen.

Weitere Informationen erhalten Sie unter https://www.takeda.com/newsroom/.

Zusätzliche Informationen über Takeda entnehmen Sie der Unternehmenswebsite unter www.takeda.com. Weitere Informationen über Takeda Oncology, die globale Onkologie-Sparte von Takeda Pharmaceutical Company Limited, finden Sie unter www.takedaoncology.com.

Wichtige Sicherheitsinformationen zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) in den USA

GERAHMTER WARNHINWEIS: PROGRESSIVE MULTIFOLKALE LEUKENZEPHALOPATHIE (PML):

Bei Patienten, denen ADCETRIS verabreicht wird, kann eine Infektion mit dem JC-Virus auftreten, die zu PML und in der Folge zum Tod führt.

Gegenanzeige

Gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin ist aufgrund von pulmonaler Toxizität kontraindiziert (z. B. interstitielle Infiltration und/oder Entzündung).

Warn- und Sicherheitshinweise

• Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS verursacht eine vorwiegend sensorische PN. Von Fällen motorischer PN wurde ebenfalls berichtet. Eine durch ADCETRIS ausgelöste PN ist kumulativ. Patienten sollten auf Anzeichen einer PN überwacht werden, wie z. B. Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, Hautbrennen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei einem Auftreten dieser Symptome sind entsprechende Dosisänderungen vorzunehmen.
• Anaphylaktische und infusionsbedingte Reaktionen: Infusionsreaktionen, darunter anaphylaktische Reaktionen, sind im Zusammenhang mit ADCETRIS aufgetreten. Patienten sollten während der Infusion überwacht werden. Bei infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu unterbrechen und es sind geeignete medizinische Maßnahmen zu ergreifen. Bei einer anaphylaktischen Reaktion ist die Infusion sofort dauerhaft abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung durchzuführen. Patienten, bei denen früher eine Infusionsreaktion aufgetreten war, sollten auf nachfolgende Infusionen vorbereitet werden. Eine Prämedikation kann Acetaminophen, ein Antihistamin und ein Kortikosteroid umfassen.
• Hämatologische Toxizitäten: Bei ADCETRIS wurden tödliche und schwerwiegende Fälle von febriler Neutropenie berichtet. Bei ADCETRIS können anhaltende (>1 Woche) Neutropenie und Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades oder Anämie auftreten. Eine G-CSF-Primärprophylaxe ist ab Zyklus 1 bei zuvor unbehandelten Patienten zu verabreichen, die ADCETRIS in Kombination mit einer Chemotherapie für HL der Stufe III oder IV erhalten. Vor der Verabreichung jeder ADCETRIS-Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Bei Patienten mit einer Neutropenie 3. oder 4. Grades ist eventuell eine häufigere Überwachung angeraten. Patienten sollten auf Fieber überwacht werden. Entwickelt sich eine Neutropenie 3. oder 4. Grades, könnte dies durch Verzögerung oder Verringerung der Dosis, Therapieabbruch oder durch G-CSF-Prophylaxe mit Nachdosierung behandelt werden.
• Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von schweren Infektionen wie Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis oder septischer Schock (darunter mit tödlichem Ausgang) berichtet. Die Patienten sollten während der Behandlung streng auf mögliche bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen überwacht werden.
• Tumorlyse-Syndrom: Patienten mit sich schnell ausbreitenden Tumoren und hoher Tumorlast sind streng zu überwachen.
• Erhöhte Toxizität bei schwerer Nierenfunktionsstörung: Unerwünschte Reaktionen 3. oder höheren Grades und Todesfälle traten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Gabe von ADCETRIS ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu vermeiden.
• Erhöhte Toxizität bei mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz: Unerwünschte Reaktionen 3. oder höheren Grades und Todesfälle traten bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz häufiger auf als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. ADCETRIS ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.
• Hepatotoxizität: Bei ADCETRIS sind schwere Fälle von Hepatotoxizität, darunter mit tödlichem Ausgang, aufgetreten. Die Fälle entsprachen einer hepatozellulären Schädigung, einschließlich erhöhter Transaminase- und/oder Bilirubin-Werte, und ereigneten sich nach der ersten ADCETRIS-Dosis oder einer Reexposition. Eine bereits vorliegende Lebererkrankung, erhöhte Baseline-Leberenzymwerte und Begleitmedikationen können das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Leberenzym- und Bilirubin-Werte sind zu überwachen. Bei Patienten mit neuer, sich verschlimmernder oder wiederauftretender Hepatotoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von Infektionen mit dem John-Cunningham-Virus (JC-Virus) berichtet, die zu PML und in der Folge zum Tod führten. Die ersten Symptome ereigneten sich zu verschiedenen Zeiten nach Beginn der Therapie mit ADCETRIS, wobei einige Fälle innerhalb von drei Monaten nach der ersten Exposition auftraten. Zu weiteren, neben der Therapie mit ADCETRIS möglicherweise dazu beitragenden Faktoren, gehören frühere Therapien sowie Grunderkrankungen, die eine Immunsuppression verursachen könnten. Die Diagnose von PML sollte bei allen Patienten erwogen werden, die neu auftretende Anzeichen und Symptome von Störungen des Zentralnervensystems aufweisen. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei einem Verdacht auf PML zu unterbrechen und bei einer Bestätigung der PML-Diagnose abzubrechen.
• Pulmonale Toxizität: Es wurde von Ereignissen einer nichtinfektiösen pulmonalen Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom, darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome pulmonaler Toxizität, darunter Husten und Atemnot, zu überwachen. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden pulmonalen Symptomen ist die Verabreichung von ADCETRIS während der Abklärung und bis zur Besserung der Symptomatik zu unterbrechen.
• Schwere dermatologische Reaktionen: Unter ADCETRIS wurde von schweren Fällen des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), darunter mit tödlichem Ausgang, berichtet. Wenn SJS oder TEN auftritt, muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• Gastrointestinale Komplikationen: Tödliche und schwere Fälle von akuter Pankreatitis wurden berichtet. Weitere tödliche und schwere Magen-Darm-Komplikationen sind z. B. Perforation, Blutung, Erosion, Geschwür, Darmverschluss, Enterokolitis, neutropenische Kolitis und Ileus. Ein Lymphom mit einem bereits bestehenden GI-Befall kann das Risiko einer Perforation erhöhen. Bei dem Auftreten von neuen oder sich verschlimmernden GI-Symptomen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.
• Embryo-fetale Toxizität: Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und Befunden aus Tierstudien kann ADCETRIS bei Schwangeren fetale Schäden verursachen. Fortpflanzungsfähige Frauen sollten eine Schwangerschaft während der Behandlung mit ADCETRIS und bis mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis vermeiden.

Unerwünschten Reaktionen: Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 20 %) waren Neutropenie, Anämie, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Müdigkeit, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen und Fieber.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren und von P-gp-Inhibitoren beeinflusst möglicherweise die Exposition gegenüber Monomethylauristatin E (MMAE).

Anwendung bei bestimmten Patientenpopulationen

Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz: Die MMAE-Exposition ist erhöht, und es treten mehr unerwünschte Reaktionen auf. Eine Anwendung ist zu vermeiden.

Männern mit fortpflanzungsfähigen Geschlechtspartnerinnen sollte nahegelegt werden, während der Behandlung mit ADCETRIS und bis mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.

Patientinnen sollte nahegelegt werden, eine Schwangerschaft sofort zu melden und während der Behandlung mit ADCETRIS nicht zu stillen.

Weitere wichtige Sicherheitsinformationen, darunter besondere Warnhinweise (GERAHMTER WARNHINWEIS), sind den vollständigen Verschreibungsinformationen für ADCETRIS unter www.seattlegenetics.com oder http://www.ADCETRIS.com zu entnehmen.

Wichtige Sicherheitsinformationen zu ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) (Europäische Union)

Vor dem Verschreiben bitte die Fachinformation (SmPC) zu Rate ziehen.

GEGENANZEIGEN

ADCETRIS ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin und dessen Bestandteile kontraindiziert. Überdies ist die kombinierte Anwendung von Bleomycin und ADCETRIS kontraindiziert, weil sie pulmonale Toxizität verursacht.

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten ist von einer Reaktivierung des John-Cunningham-Virus (JCV) berichtet worden, die zu PML und in der Folge zum Tod führte. Von PML wurde bei Patienten berichtet, die ADCETRIS erhielten, nachdem sie zuvor mehrere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems infolge einer Reaktivierung von latenter JVC und hat häufig einen tödlichen Ausgang.

Patienten sollten streng auf neue oder sich verschlimmernde neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf PML hinweisen können. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquoranalyse auf JCV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion oder Hirnbiopsie mit Nachweis von JCV ein. PML wird nicht durch einen negativen JCV PCR-Test ausgeschlossen. Eine zusätzliche Nachuntersuchung und Evaluierung ist gegebenenfalls angebracht, wenn keine andere Diagnose erstellt werden kann. Die Verabreichung von ADCETRIS ist bei Verdacht auf PML zu unterbrechen und bei einer Bestätigung der PML-Diagnose abzubrechen. Dabei ist auf PML-Symptome zu achten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Anzeichen).

Pankreatitis: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde akute Pankreatitis beobachtet. Von Fällen mit tödlichem Ausgang wurde berichtet. Patienten sollten streng auf neu auftretende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen überwacht werden, die auf akute Pankreatitis hinweisen können. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase sowie Serumlipase, Aufnahmen des Abdomens, z. B. mittels Ultraschall und anderer geeigneter Untersuchungsmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte die Gabe von ADCETRIS unterbrochen werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, muss ADCETRIS abgesetzt werden.

Pulmonale Toxizität: Es wurde von Fällen einer pulmonalen Toxizität wie Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom (ARDS), darunter mit tödlichem Ausgang, bei mit ADCETRIS behandelten Patienten berichtet. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht belegt ist, kann das Risiko für eine pulmonale Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Neue oder sich verschlimmernde pulmonale Symptome müssen sofort abgeklärt und angemessen behandelt werden. Die Verabreichung von ADCETRIS während der Abklärung und bis zur Besserung der Symptomatik zu unterbrechen.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen: Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten wurde von schweren Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis oder septischem Schock (darunter mit tödlichem Ausgang) und Herpes zoster sowie opportunistischen Infektionen wie Pneumocystis-Pneumonie und oraler Kandidose berichtet. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig auf Anzeichen einer möglichen schweren oder opportunistischen Infektion überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR): Unter ADCETRIS sind infusionsbedingte Sofort- und Spätreaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Patienten sind während und nach einer Infusion sorgfältig zu überwachen. Bei Auftreten einer anaphylaktische Reaktion muss die Gabe von ADCETRIS sofort endgültig abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Wenn eine IRR auftritt, müssen die Infusion unterbrochen und geeignete medizinische Maßnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach dem Abklingen der Symptome mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder begonnen werden. Patienten, bei denen früher eine IRR aufgetreten war, sollten auf nachfolgende Infusionen vorbereitet werden. Bei Patienten mit ADCETRIS-Antikörpern treten IRR häufiger auf und verlaufen schwerer.

Tumorlyse-Syndrom (TLS): Unter ADCETRIS wurde von Fällen von TLS berichtet. Bei Patienten mit sich schnell ausbreitenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines TLS. Diese Patienten sollten streng überwacht und mit den besten medizinischen Verfahren behandelt werden.

Periphere Neuropathie (PN): Die Behandlung mit ADCETRIS kann sowohl sensorische als auch motorische PN verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste PN ist typischerweise kumulativ und in den meisten Fällen reversibel. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer PN überwacht werden, wie z. B. Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, Hautbrennen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten mit neuer oder sich verschlimmernder PN kann eine Verzögerung und eine Verringerung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.

Hämatologische Toxizitäten: Bei ADCETRIS können Anämie 3. oder 4. Grades, Thrombozytopenie und anhaltende (eine Woche oder länger) Neutropenie 3. oder 4. Grades auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden.

Febrile Neutropenie: Es wurde von Fällen febriler Neutropenie berichtet. Patienten sind streng auf Fieber zu überwachen und bei Entstehung einer febrilen Neutropenie mit den besten medizinischen Verfahren zu behandeln.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS): Unter ADCETRIS wurde von Fällen von SJS und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet. Von Fällen mit tödlichem Ausgang wurde berichtet. Wenn SJS oder TEN auftritt, muss die Behandlung mit ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Gastrointestinale (GI) Komplikationen: Es wurde von GI-Komplikationen, darunter mit tödlichem Ausgang, wie z. B. Darmverschluss, Ileus, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Erosion, Geschwür, Perforation und Blutungen berichtet. Neue oder sich verschlimmernde GI-Symptome müssen sofort abgeklärt und angemessen behandelt werden.

Hepatotoxizität: Es wurde von erhöhten Werten von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) berichtet. Es traten zudem schwere Fälle von Hepatotoxizität auf, darunter mit tödlichem Ausgang. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, vor Behandlungsbeginn sowie regelmäßig überprüft werden. Bei Patienten mit Hepatotoxizität kann eine Verzögerung oder Veränderung der Dosis oder ein Abbruch der ADCETRIS-Therapie erforderlich sein.

Hyperglykämie: In Studien traten bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) mit oder ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus Fälle von Hyperglykämie auf. Bei Patienten, bei denen ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, müssen die Glukosewerte im Serum streng überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine antidiabetische Behandlung vorgenommen werden.

Nieren- und Leberinsuffizienz: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz vor. Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass die MMAE-Clearance möglicherweise durch schwere Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz und durch niedrige Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte.

CD30+ CTCL: Die Stärke des Behandlungseffekts bei anderen CD30+ CTCL-Untergruppen als Mycosis fungoides (MF) und primärem, kutanem anaplastisch-großzelligem Lymphom (psALCL) ist aufgrund fehlender hochrangiger Beweise unklar. In zwei einarmigen Phase-II-Studien mit ADCETRIS wurde eine Krankheitsaktivität bei dem Subtypen Sézary-Syndrom (SS), bei lymphomatoider Papulose (LyP) und in der gemischten CTCL-Histologie nachgewiesen. Diese Daten legen eine Ableitung der Wirksamkeit und Sicherheit für andere CD30+ CTCL-Untergruppen nahe. Daher müssen die Risiken und Vorteile für jeden Patienten sorgfältig abgewogen werden, und eine Behandlung bei anderen CD30+ CTCL-Patienten ist mit Vorsicht einzuleiten.

Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile: Eine Dosis ADCETRIS enthält maximal 2,1 mmol (47 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu beachten.

WECHSELWIRKUNGEN

Patienten, die einen starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor in Verbindung mit ADCETRIS erhalten, haben gegebenenfalls ein erhöhtes Neutropenierisiko und sollten streng überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von ADCETRIS und einem CYP3A4-Induktor veränderte die Plasma-Exposition von ADCETRIS nicht, reduzierte jedoch dem Anschein nach die Plasmakonzentration der MMAE-Metaboliten, die analysiert werden konnten. Es wird nicht davon ausgegangen, dass ADCETRIS die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.

SCHWANGERSCHAFT: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit ADCETRIS und bis sechs Monate darüber hinaus zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierstudien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter ist größer als das mögliche Risiko für den Fötus.

STILLZEIT: Es liegen keine Daten vor, ob ADCETRIS oder seine Metaboliten über die Muttermilch ausgeschieden werden, ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann daher nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des potenziellen Risikos sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder die Therapie mit ADCETRIS abgebrochen oder darauf verzichtet werden soll.

FERTILITÄT: In nichtklinischen Studien verursachte die Behandlung mit ADCETRIS Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Männern, die mit ADCETRIS behandelt werden, wird nahegelegt, während der Behandlung und bis sechs Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen: ADCETRIS kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geringfügig beeinträchtigen.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥10%) waren Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, Hautausschlag, Husten, Erbrechen, Gelenkschmerz, periphere motorische Neuropathie, infusionsbedingte Reaktionen, Juckreiz, Verstopfung, Atemnot, Gewichtsverlust, Myalgie und Bauchschmerzen.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf Arzneimittel: Lungenentzündung, akutes Lungenversagen, Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Hyperglykämie, demyelinisierende Polyneuropathie, Tumorlyse-Syndrom und Stevens-Johnson-Syndrom. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf Arzneimittel traten bei 12 Prozent der Patienten auf. Die Häufigkeit einzigartiger, schwerwiegender unerwünschter Reaktionen betrug ≤1 Prozent.

Zukunftsbezogene Aussagen für Seattle Genetics

Bei bestimmten Aussagen in dieser Pressemitteilung handelt es sich um zukunftsbezogene Aussagen, darunter in Bezug auf das therapeutische Potenzial von ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) als therapeutische Basis für T-Zellen-Lymphome, die erwartete Veröffentlichung von ECHELON-2-Daten auf der ASH-Tagung 2018 und Pläne hinsichtlich der Einreichung von Anträgen auf ergänzende behördliche Zulassungen bei der FDA und weiteren Regulierungsbehörden sowie des Erhalts dieser Zulassungen. Die tatsächlich eintretenden Ergebnisse oder Entwicklungen können wesentlich von den in diesen zukunftsbezogenen Aussagen vorhergesagten oder implizierten Ergebnissen oder Entwicklungen abweichen. Zu den Faktoren, die zu derartigen Abweichungen führen können, gehören, dass die Sicherheit und/oder Wirksamkeit bei peripheren T-Zell-Lymphomen aus der ECHELON-2-Studie nicht den Erwartungen entsprechen oder für den Erhalt einer Marktzulassung in den USA oder einem anderen Land nicht ausreichend sind, sowie die Möglichkeit, dass wir unseren Antrag auf Marktzulassung abändern müssen oder dass ein solcher Antrag abgelehnt oder verzögert wird. Außerdem können sich unsere Zulassungsvorhaben aufgrund von Rücksprachen mit der FDA oder anderen Regulierungsbehörden ändern. Weitere Informationen über die Risiken und Unwägbarkeiten für Seattle Genetics sind unter der Überschrift „Risk Factors“ (Risikofaktoren) im Quartalsbericht des Unternehmens auf Formblatt 10-Q für das am 30. Juni 2018 beendete Quartal enthalten, der bei der US-amerikanischen Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereicht wurde. Seattle Genetics lehnt jegliche Absicht oder Verpflichtung zur Aktualisierung oder Überarbeitung zukunftsbezogener Aussagen infolge neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse usw. ab.

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