Taysha Gene Therapies, Inc. berichtete über erste positive Daten zur Serum-ß-Hexosaminidase A (Hex A) Enzymaktivität für TSHA-101 bei Patienten mit Sandhoff- und Tay-Sachs-Krankheit, zwei Formen der GM2-Gangliosidose. Die heutigen Daten sind die ersten, die den bicistronischen Vektoransatz beim Menschen unterstützen, der sowohl HEXA- als auch HEXB-Gene im endogenen Verhältnis liefert. Ausgehend von Daten zum natürlichen Verlauf weisen Patienten mit asymptomatischer GM2-Gangliosidose Hex-A-Enzymwerte auf, die mindestens 5 % der normalen Aktivität betragen. Zu den wichtigsten Patientenbefunden für die Hex-A-Enzymaktivität nach der Behandlung mit TSHA-101 gehören: Patient 1 (Sandhoff-Krankheit); Erreichen einer Hex-A-Enzymaktivität von 190 % bzw. 288 % des Normalwerts im ersten bzw. dritten Monat; dies entspricht dem 38- bzw. 58-fachen des angenommenen asymptomatischen Werts von 5 % des Normalwerts, der anhand des natürlichen Verlaufs im ersten bzw. dritten Monat ermittelt wurde; Patient 2 (Tay-Sachs-Krankheit): Erreichte im Monat 1 eine Hex-A-Enzymaktivität von 25 % des Normalwerts; das entspricht einer 5-fachen Überschreitung des mutmaßlichen asymptomatischen Werts von 5 % des Normalwerts, der anhand des natürlichen Verlaufs ermittelt wurde; kam nur für die Analyse im Monat 1 in Frage; Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass TSHA-101 gut vertragen wurde und es keine signifikanten medikamentenbezogenen Ereignisse gab. Patient 1 (Sandhoff) zeigte im 3. Monat Anzeichen einer klinischen Verbesserung und wurde als stabil eingestuft, um nach Hause zu reisen. Nach seiner Rückkehr nach Hause hatte Patient 1 (Sandhoff), der nicht geimpft war, Kontakt mit einem Familienmitglied, das an einer Infektion der oberen Atemwege, möglicherweise Covid-19, erkrankt war, und wurde mit einer Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert, bevor er sich eine sekundäre, im Krankenhaus erworbene Infektion mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) zuzog. Am 14. Januar 2022 erlag der Patient einer Lungenentzündung und einem Pleuraerguss mit einer gleichzeitig im Krankenhaus erworbenen MRSA-Infektion. Der leitende Prüfarzt hat die erste Einschätzung vorgenommen, dass der Tod nicht mit dem Studienmedikament in Zusammenhang steht. Die endgültige Entscheidung des unabhängigen Gremiums zur Überwachung der Datensicherheit (DSMB) wird in naher Zukunft erwartet. TSHA-101 ist eine Gentherapie, die sowohl das HEXA- als auch das HEXB-Gen, die das Enzym ß-Hexosaminidase A bilden, enthält. Die beiden Gene werden von einem einzigen Promotor innerhalb eines AAV9-Kapsids angetrieben, wodurch sichergestellt wird, dass die beiden Untereinheiten von Hex A in jeder Zelle im endogenen Verhältnis produziert werden, was für eine effiziente Produktion des Enzyms wichtig ist. TSHA-101 ist der erste und einzige bikistronische Vektor, der sich derzeit in der klinischen Entwicklung für GM2-Gangliosidose befindet. Die FDA hat ihm den Status eines Orphan Drugs und einer seltenen pädiatrischen Erkrankung zuerkannt, und die Europäische Kommission hat ihm den Status eines Orphan Drugs verliehen. TSHA-101 wird intrathekal verabreicht und wird derzeit in einer einarmigen, offenen klinischen Studie der Phase 1/2 zur Behandlung von Säuglingen mit GM2-Gangliosidose untersucht, die von der Queens University gesponsert wird. Zusätzliche klinische Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden bis Ende 2022 erwartet. GM2-Gangliosidose ist eine seltene und verheerende monogene lysosomale Speicherkrankheit, die zu einer Familie neurodegenerativer genetischer Erkrankungen gehört, zu denen auch die Tay-Sachs- und die Sandhoff-Krankheit gehören. Die Krankheit wird durch Defekte in den HEXA- oder HEXB-Genen verursacht, die für die beiden Untereinheiten des Enzyms ß-Hexosaminidase A (Hex A) kodieren. Diese Gendefekte führen zu einer fortschreitenden Funktionsstörung des zentralen Nervensystems. Die Restaktivität des Hex-A-Enzyms bestimmt den Schweregrad der Krankheit. Bei der infantilen Form der Krankheit treten die Symptome in der Regel vor dem sechsten Lebensmonat auf, und die Restaktivität des Hex-A-Enzyms beträgt weniger als 0,1 %. Die jugendliche Form der Krankheit beginnt im Alter von 1,5 bis fünf Jahren mit einer Restaktivität des Hex-A-Enzyms von etwa 0,5 %. Bei einem frühen Ausbruch der Krankheit im Erwachsenenalter liegt die Restaktivität des Hex-A-Enzyms zwischen 2 % und 4 %. Es gibt keine zugelassenen Therapien für diese Krankheit, und die derzeitige Behandlung ist auf unterstützende Maßnahmen beschränkt.