Orchard Therapeutics gab die Langzeitergebnisse einer aktualisierten integrierten Analyse von 39 Patienten mit metachromatischer Leukodystrophie (MLD) bekannt, die im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms mit dem Prüfpräparat OTL-200 behandelt wurden. Die Daten werden auf dem 19. jährlichen WORLDSymposium vorgestellt, das vom 22. bis 26. Februar 2023 in Orlando, Florida, stattfindet. Neununddreißig pädiatrische Patienten mit MLD im Frühstadium, die in zwei prospektive, nicht-randomisierte klinische Studien (n=30) eingeschlossen waren oder im Rahmen des erweiterten Zugangs (n=9) behandelt wurden, erhielten OTL-200 und wurden mit Daten zum natürlichen Verlauf von 48 unbehandelten Patienten verglichen.

Allen behandelten Patienten wurde OTL-200 verabreicht und anschließend im Ospedale San Raffaele in Mailand, Italien, überwacht. Zum Zeitpunkt der aktualisierten integrierten Analysen (mediane Nachbeobachtung 6,15 Jahre, Spanne 0,64-11,03 Jahre) zeigten die Ergebnisse der behandelten Patienten: Wirksamkeit: Die Behandlung mit OTL-200 führte zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des Überlebens ohne schwere motorische Beeinträchtigung in den präsymptomatischen spätinfantilen (p= < 0,001) und frühjugendlichen (p=0,049) und frühsymptomatischen frühjugendlichen (p= < 0.001) MLD-Untergruppen im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf. oSiebzehn von 18 präsymptomatischen spätkindlichen Patienten konnten bei der letzten Beurteilung noch gehen (Gross Motor Function Classification-MLD [GMFC-MLD] Stufe 2 oder besser; Altersspanne bei der letzten Beurteilung: 1,6 bis 12,1 Jahre), im Gegensatz zu unbehandelten spätinfantilen Patienten, die im mittleren Alter von 2,6 Jahren jegliche Fortbewegung verloren (Eintritt in GMFC-MLD Stufe 5).

Alle sieben überlebenden präsymptomatischen Patienten im frühen Jugendalter sind nach wie vor in der Lage, ohne Unterstützung zu gehen, wobei die Qualität und Leistung bei der letzten Beurteilung normal für das Alter ist (GMFC-MLD Stufe 0; Altersspanne bei der letzten Beurteilung: 3,6 bis 11,0 Jahre), und sieben von neun überlebenden frühsymptomatischen Patienten im frühen Jugendalter sind nach wie vor in der Lage, ohne Unterstützung zu sitzen und/oder zu krabbeln/rollen (GMFC-MLD Stufe 4 oder besser; Altersspanne bei der letzten Beurteilung: 4,6 bis 19,1 Jahre), im Gegensatz zu unbehandelten frühkindlichen Patienten, die im mittleren Alter von 6,4 Jahren jegliche Fortbewegung verloren (Eintritt in GMFC-MLD-Stufe 5). Siebzehn von 18 präsymptomatischen spätkindlichen, alle sieben überlebenden präsymptomatischen frühjugendlichen und acht von neun überlebenden frühsymptomatischen frühjugendlichen Patienten haben ihre kognitiven Fähigkeiten altersgemäß weiterentwickelt, wie der Aufwärtstrend der Leistung und der verbalen Altersäquivalente im Vergleich zum chronologischen Alter zeigt. Alle behandelten Patienten wiesen drei Monate nach der Behandlung eine wiederhergestellte ARSA-Aktivität in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) mit geometrischen Mittelwerten auf, die innerhalb oder oberhalb des Normalbereichs lagen, sowie drei bis 12 Monate nach der Behandlung im Liquor, was während der gesamten Nachbeobachtungszeit anhielt.

Sicherheit: Bei einer kumulativen Nachbeobachtungszeit von 232 Patientenjahren war die Behandlung mit OTL-200 im Allgemeinen gut verträglich, es gab keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Todesfälle. Die meisten unerwünschten Ereignisse standen im Zusammenhang mit der Busulfan-Konditionierung oder der Hintergrunderkrankung. Bei den drei Todesfällen von Patienten wurde kein Zusammenhang mit der Behandlung mit OTL-200 festgestellt.

Es wurden sechs behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von Anti-ARSA-Antikörpern gemeldet, die entweder spontan oder nach einer B-Zell-depletierenden Therapie ohne Auswirkungen auf das klinische Ergebnis abklangen. Die Antikörpertiter waren in allen Fällen im Allgemeinen niedrig und es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Transplantation genkorrigierter Zellen oder die Aktivität von ARSA nach der Behandlung beobachtet. Bei vier Patienten kam es zu einer verzögerten Thrombozytentransplantation, die sich alle innerhalb der ersten vier Monate nach der Konditionierung auflösten, wobei keine Blutungsereignisse gemeldet wurden.

Bei einem Patienten mit komplexer Anamnese und Begleiterkrankungen traten eine anhaltende Anämie und Thrombozytopenie auf, die eine Infusion von unmanipulierten Ersatzzellen erforderlich machten. Es wurden bisher keine Fälle von Malignität oder Insertionsonkogenese und keine Anzeichen von klonaler Dominanz oder Expansion gemeldet, was mit anderen Studien zur lentiviralen HSC-Gentherapie von Orchard übereinstimmt.