Vaccinex, Inc. gab bekannt, dass auf der 37. Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) zwei Abstracts, darunter eine mündliche Präsentation und ein Poster, zu von Prüfärzten gesponserten Studien für Pepinemab-Kombinationen vorgestellt werden. Diese Studien beschreiben neuartige Biomarker für das Ansprechen und die Resistenz auf eine Immuntherapie, die Aufschluss über neue potenzielle Behandlungsmöglichkeiten in Kombination mit dem Pepinemab-Antikörper von Vaccinex geben. Mündliche Präsentation von Pepinemab-Kombinationen mit Immun-Checkpoint-Blockade zur neoadjuvanten Behandlung des Melanoms im Stadium III: Dr. Brian Olson vom Winship Cancer Institute der Emory University stellte die Ergebnisse einer Kooperationsstudie mit Vaccinex vor, in der Biomarker und Nutzen einer neoadjuvanten Kombinationsimmuntherapie mit dem Pepinemab-Antikörper von Vaccinex bei Patienten mit resezierbarem Melanom im Stadium III untersucht wurden, die nach der Operation eine adjuvante Therapie mit Nivolumab erhielten (NCT03769155).

100% der Patienten, die die Dreifachkombination aus Pepinemab, Nivolumab und Ipilimumab erhielten, waren nach 24 Monaten rezidivfrei. Im Gegensatz dazu lag die rezidivfreie Überlebensrate bei den Patienten, die die Zweierkombination aus Pepinemab und Nivolumab oder Pepinemab und Ipilimumab erhielten, bei weniger als 40%. Wichtig ist die Beobachtung, dass der Immun-Checkpoint LAG-3 auf T-Zellen in den Tumoren der Patientengruppe, die nicht auf die Kombination von Pepinemab plus Nivolumab ansprach, erhöht ist.

Dies spricht für eine Dreifach-Kombinationstherapie mit Pepinemab und Inhibitoren sowohl des PD-1- als auch des LAG-3-Checkpoint-Wegs. Die weitere Charakterisierung der Tumore dieser Patienten zeigte, dass Kombinationsbehandlungen mit Pepinemab zu hoch organisierten lymphatischen Strukturen führen, die aus B-Lymphozyten in unmittelbarer Nähe zu aktivierten CD8+ und CD4+ T-Zellen bestehen. Es wird angenommen, dass diese organisierten lymphatischen Strukturen eine Umgebung bieten, die eine effiziente Differenzierung von immunprotektiven im Gegensatz zu immunsuppressiven Zellen unterstützt.

Poster Präsentation der Kombination von Pepinemab mit adoptiver Zelltherapie bei Patienten mit HER2+ metastasiertem Brustkrebs: Die wichtige Rolle der CD4+ T-Zellen bei der Steuerung einer produktiven Immunantwort war auch der Grund für eine unabhängige Studie zur adoptiven Zelltherapie bei Brustkrebs, die von den Mitarbeitern Dr. Hyo S. Han und Dr. Brian Czerniecki vom Moffitt Cancer Center (NCT05378464) vorgestellt wurde. In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Blockade von SEMA4D-Antikörpern in Kombination mit einem Impfstoff aus dendritischen Zellen den Transport von dendritischen Zellen zu den Tumoren verbessert und die Expansion von tumorspezifischen B- und T-Zellen stimuliert, was zu einer verbesserten Rückbildung sowohl der primären als auch der entfernten Tumoren führt. Eine Phase-1/2-Studie mit der Kombination von Pepinemab und Trastuzumab mit einem Impfstoff aus dendritischen Zellen, gefolgt von einem adoptiven Transfer von expandierten autologen CD4+ T-Zellen, nimmt jetzt Patienten mit HER2+ metastasiertem Brustkrebs auf.

Diese offene, integrierte Phase-1-Biomarker-Studie wurde konzipiert, um die Immunreaktionen im Tumor und im Blut vor und nach einer neoadjuvanten Behandlung mit Immuntherapie-Kombinationen (n=8) im Vergleich zu einer Standardoperation ohne Behandlung (n=6) zu untersuchen. Zu den Zielen gehörten Biomarker-Korrelate sowie die Sicherheit und Verträglichkeit im neoadjuvanten Setting und das klinische Ansprechen in Form von pathologischem Ansprechen und rezidivfreiem Überleben (RFS). Im September 2022 präsentierte Dr. Michael Lowe vom Emory-Team die klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit auf dem ESMO-Kongress 2022 in Paris, Frankreich, und berichtete, dass Pepinemab das RFS von Nivolumab- und Ipilimumab-Kombinationen verbesserte, dabei gut verträglich war und die mit den begleitenden Immun-Checkpoint-Blockern (ICB) verbundenen Toxizitäten nicht verstärkte (1).

Auf dem SITC berichtet Dr. Olson über die Biomarker-Korrelate dieser Studie. Die erste von mehreren wichtigen Erkenntnissen ist, dass die Expression von LAG3 offenbar ein Ausweichmechanismus für die Behandlung mit der Kombination von Pepinemab plus Nivolumab ist. LAG3 wurde auf CD8+ und CD4+ T-Zellen bei Patienten, die innerhalb von 24 Monaten nach der Behandlung ein Krebsrezidiv erlitten, signifikant hochreguliert, während LAG3 bei Patienten, die frei von Rezidiven waren, niedrig blieb.

Zusammen mit den bereits früher berichteten präklinischen Daten, die eine dramatische Synergie der Blockierung von Antikörpern gegen SEMA4D und LAG3 zeigen, sowie den günstigen Sicherheitsprofilen sowohl von Pepinemab als auch von LAG-3-Antikörpern in klinischen Studien, ist dies ein Grund, Kombinationen von Pepinemab mit LAG3 und PD-1/PD-L1-gerichteten Therapien zu untersuchen. Zweitens zeigen die Ergebnisse eine auffällige Zunahme der Bildung tertiärer lymphatischer Strukturen (TLS) in Tumoren von Patienten, die auf eine Behandlung mit Kombinationstherapien ansprechen, die Pepinemab, aber nicht Nivolumab als Einzelwirkstoff enthalten. Diese hoch organisierten TLS bestehen aus aktivierten und proliferierenden B-Zellen, die von aktivierten (CD69+) CD8+ und CD4+ T-Zellen umgeben sind.

Bemerkenswert ist, dass alle Pepinemab-Kombinationen, insbesondere die hochwirksame Dreifach-Kombination, einen signifikanten Anstieg der CD26-reichen CD4+ T-Zellen bewirkten. Diese Zellen wurden zuvor von Dr. Chrystal Paulos, einem Mitglied des Teams, als Zellen mit erhöhter Multifunktionalität, einem reichhaltigen Profil an Zytokin- und Chemokinsekretion und, was besonders wichtig ist, mit langfristiger Persistenz und Gedächtnis mit verbesserter zytotoxischer Funktion und Aktivität in präklinischen Modellen der adoptiven Zelltherapie beschrieben (2, 3). Dies deutet darauf hin, dass die Zugabe von Pepinemab zu adoptiven Zell- und/oder CAR-T-Therapien die Anti-Tumor-Immunreaktionen bei Patienten wirksamer verstärken oder retten könnte.