Avidity Biosciences, Inc. gab ein Update zur Phase 1/2 MARINAo-Studie mit AOC 1001 bei Erwachsenen mit myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1), einer unterschätzten, progressiven und oft tödlichen neuromuskulären Erkrankung ohne zugelassene Behandlungsmöglichkeiten. Die Gespräche mit der U.S. Food and Drug Administration (FDA) über den teilweisen klinischen Aufnahmestopp für neue Teilnehmer dauern an, da Avidity weiterhin neue Daten zu AOC 1001 bereitstellt, sobald diese aus der MARINA-Studie hervorgehen. AOC 1001 besteht aus einem proprietären monoklonalen Antikörper, der an den Transferrin-Rezeptor 1 (TfR1) bindet und mit einer siRNA konjugiert ist, die auf DMPK mRNA abzielt.

Im September 2022 verhängte die FDA einen teilweisen klinischen Aufnahmestopp für neue Teilnehmer an der klinischen Phase 1/2-Studie MARINA, nachdem sie die von Avidity zur Verfügung gestellten Informationen im Zusammenhang mit einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis geprüft hatte, das bei einem einzelnen Teilnehmer in der 4 mg/kg-Kohorte der MARINA-Studie gemeldet wurde. Wie bereits bekannt gegeben, wurde das Ereignis vom Prüfarzt als medikamentenbedingt eingestuft. Avidity führte eine gründliche Analyse mit Hilfe mehrerer unabhängiger Experten durch und kam zu dem Schluss, dass es sich bei dem Teilnehmer höchstwahrscheinlich um ein extrem seltenes neurologisches Ereignis handelte, das aus einer beidseitigen Ischämie in der Region der lateralen geniculären Kerne im Thalamus mit anschließender hämorrhagischer Transformation bestand.

Die Lokalisierung im Bereich der lateralen genikulären Kerne und die Beidseitigkeit des Ereignisses machen dieses Ereignis extrem selten. Nach dieser umfassenden Untersuchung kann Avidity keinen plausiblen biologischen Zusammenhang mit irgendeinem Bestandteil von AOC 1001, der AOC-Plattform, dem Transferrin-Rezeptor-Verabreichungsmechanismus oder der Reduzierung der DMPK feststellen. Es ist wichtig zu wissen, dass AOC 1001 die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet.

Im Dezember 2022 gab das Unternehmen positive Daten aus einer vorläufigen Bewertung der Phase 1/2 MARINA-Studie zu AOC 1001 bekannt, die zeigen, dass es erstmals gelungen ist, RNA gezielt in die Skelettmuskulatur einzubringen, die DMPK zu reduzieren und das Spleißen zu verbessern, wobei es erste Anzeichen für eine klinische Aktivität mit einer Verbesserung der Myotonie nach nur einer oder zwei Gaben von AOC 1001 gibt. Die wichtigsten Daten von MARINA werden am 27. April 2023 auf der 75. Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) in Boston, Massachusetts, mündlich vorgestellt. Die Daten aus der vorläufigen Bewertung von AOC 1001 belegen, dass der angestrebte Dosisbereich zwischen 2 mg/kg und 4 mg/kg liegt.

Aus diesem Grund beendet Avidity die MARINA-Studie mit den 38 Teilnehmern, die mit 1mg/kg, 2mg/kg und 4mg/kg AOC 1001 behandelt wurden, und wird nicht mit der 8 mg/kg-Dosis von AOC 1001 fortfahren. Avidity wird den Teilnehmern in der offenen MARINA-Erweiterungsstudie (MARINA-OLEo) weiterhin AOC 1001 in den Dosierungen 2 mg/kg und 4 mg/kg verabreichen, um die langfristige Sicherheit und Verträglichkeit von AOC 1001 bei Teilnehmern mit DM1 zu untersuchen, die zuvor in die MARINA-Phase 1/2-Studie aufgenommen wurden. Avidity bleibt auf Kurs, um Ende 2023 einen ersten Blick auf die Daten aus der MARINA-OLE-Studie zu geben.

vidity treibt seine drei verschiedenen Phase 1/2 Programme für seltene Krankheiten in der Klinik voran: AOC 1001 für DM1, AOC 1020 für die Behandlung der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD) und AOC 1044 für die Behandlung von Mutationen der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), die für das Skippen von Exon 44 (DMD44) geeignet sind. Bei der MARINAo-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase 1/2, in die zunächst etwa 44 Erwachsene mit DM1 aufgenommen werden sollen. Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit und Verträglichkeit von einzelnen und mehreren aufsteigenden Dosen von AOC 1001 zu untersuchen, die intravenös verabreicht werden.

Die MARINA-Studie wird damit beginnen, die Aktivität von AOC 1001 in Bezug auf wichtige Biomarker zu bewerten, darunter die Spliceopathie, ein wichtiger Biomarker für DM1, und die Unterdrückung der DMPK-mRNA. Obwohl die Phase-1/2-Studie nicht darauf ausgerichtet ist, den funktionellen Nutzen zu bewerten, wird sie die klinische Aktivität von AOC 1001 erforschen, einschließlich Messungen der Mobilität und Muskelkraft sowie der von den Patienten berichteten Ergebnisse und der Lebensqualität. Die Patienten haben die Möglichkeit, sich am Ende des Nachbehandlungszeitraums für MARINA-OLE, eine offene Verlängerungsstudie, anzumelden.

Für weitere Informationen zu dieser Studie klicken Sie hier oder besuchen Sie http://www.clinicaltrials.gov und suchen Sie nach NCT05027269. MARINA-OLEo ist eine offene, multizentrische Studie zur Untersuchung der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit von AOC 1001 bei Teilnehmern mit myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1), die zuvor an der Phase-1/2-Studie MARINA teilgenommen haben. Diese Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit, PK, PD und Wirksamkeit von AOC 1001 bei den Teilnehmern der randomisierten, placebokontrollierten klinischen Phase-1/2-Studie MARINA weiter untersuchen.

Teilnehmer, die an der MARINA-OLE-Studie teilnehmen, erhalten vierteljährliche Dosen von AOC 1001, unabhängig davon, ob sie in der MARINA-Studie eine aktive Behandlung oder Placebo erhalten haben. Die Gesamtdauer der aktiven Behandlung mit AOC 1001 in der MARINA-OLE-Studie beträgt etwa 24 Monate. Sobald die Patienten die aktive Behandlung abgeschlossen haben, wird es eine 9-monatige Nachbeobachtungsphase zur Sicherheit geben.

Avidity kann die aktive Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt über 24 Monate hinaus verlängern. Für weitere Informationen zu dieser Studie klicken Sie hier oder besuchen Sie http://www.clinicaltrials.gov und suchen Sie nach NCT05479981. AOC 1001, Avidids führender Produktkandidat, der auf der AOC-Plattform basiert, wurde entwickelt, um die Ursache von DM1 zu bekämpfen, indem es die Konzentration einer krankheitsbezogenen mRNA namens DMPK reduziert.

AOC 1001 besteht aus einem proprietären monoklonalen Antikörper, der an den Transferrin-Rezeptor 1 (TfR1) bindet und mit einer siRNA konjugiert ist, die auf DMPK mRNA abzielt. In präklinischen Studien hat AOC 1001 erfolgreich siRNAs in Muskelzellen eingebracht, was zu einer dauerhaften, dosisabhängigen Verringerung der DMPK-RNA in einer Vielzahl von Muskeln führte, darunter Skelett-, Herz- und glatte Muskeln. AOC 1001 befindet sich derzeit in der Phase 1/2 Entwicklung mit der laufenden MARINAo-Studie bei Erwachsenen mit DM1.

Patienten, die an der MARINA-Studie teilnehmen, sind berechtigt, sich in die MARINA-OLEo-Studie einzuschreiben. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) haben AOC 1001 die Orphan Designation erteilt und die FDA hat AOC 1001 die Fast Track Designation erteilt. Myotonische Dystrophie Typ 1 (DM1) ist eine unterschätzte, fortschreitende und oft tödliche Krankheit, die durch ein Triple-Repeat im DMPK-Gen verursacht wird, das zu einer toxischen Funktionssteigerung der mRNA führt.

Die Krankheit ist in Bezug auf Schweregrad, Erscheinungsbild und Alter des Ausbruchs sehr variabel. Alle Formen von DM1 sind jedoch mit einer hohen Krankheitslast verbunden und können zu einer vorzeitigen Sterblichkeit führen. DM1 betrifft in erster Linie die Skelett- und Herzmuskulatur, doch können die Patienten unter einer Reihe von Symptomen leiden, darunter Myotonie und Muskelschwäche, Atemprobleme, Müdigkeit, Hypersomnie, Herzanomalien, schwere gastrointestinale Komplikationen sowie kognitive und Verhaltensstörungen. Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen für Menschen, die mit DM1 leben.