Curis, Inc. gab positive aktualisierte klinische Daten aus der laufenden offenen Phase-1/2-Dosiseskalations- und Expansionsstudie von CA-4948, einem neuartigen, niedermolekularen IRAK-4-Inhibitor, bekannt, CA-4948, ein neuartiger niedermolekularer IRAK-4-Inhibitor, als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit hohem Risiko sowie erste Daten zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik aus der Phase-1-Dosiseskalationsstudie von CI-8993, einem monoklonalen Antikörper gegen VISTA für Patienten mit rezidivierten soliden Tumoren. Bis zum 16. Dezember 2021 wurde CA-4948 in der R/R AML/MDS-Studie insgesamt 49 Patienten in den Dosiskohorten 200 mg, 300 mg, 400 mg und 500 mg verabreicht. Das bis dato beobachtete Sicherheitsprofil zeigte die folgenden Schlüsselergebnisse: CA-4948 war über mehrere Dosisstufen hinweg gut verträglich, einschließlich der empfohlenen Phase-2-Dosis von 300 mg BID, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse waren reversibel und überschaubar, keine dosislimitierende Myelosuppression, keine kumulativen Toxizitäten wurden beobachtet, keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse des Grades 4 oder 5. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass diese Eigenschaften des sich abzeichnenden Sicherheitsprofils von CA-4948 einen Vorteil gegenüber den derzeitigen Standardtherapien in der Monotherapie darstellen und CA-4948 auch zu einem attraktiven Kandidaten für die Ergänzung von Kombinationstherapieschemata machen könnten. Frühere Daten, die Curis im Juni 2021 auf der European Hematology Association vorstellte, zeigten vorläufige Wirksamkeitsdaten von CA-4948 bei R/R AML/MDS-Patienten, deren Erkrankung durch Spliceosom- oder FLT3-Mutationen gekennzeichnet ist. Es ist diese genetisch definierte Untergruppe von AML/MDS, auf die CA-4948 spezifisch abzielt und die daher die Patienten darstellt, die am ehesten von einer Behandlung mit CA-4948 in Monotherapie profitieren. Das heutige Update der klinischen Daten liefert einen erweiterten Datensatz für diese genetisch definierte Patientenpopulation und untermauert die Gründe für die Suche nach einem Gespräch mit der FDA in der ersten Jahreshälfte 2022, um das Potenzial für eine schnelle Zulassung von CA-4948 als Monotherapie in genetisch definierten Patientenpopulationen zu erörtern. Um die vorläufige Wirksamkeit für diese Patienten in der Studie zu bewerten, legte Curis Daten zu Patienten vor, die bis zum 30. September 2021 eingeschrieben waren, was die Möglichkeit für mindestens zwei Krankheitsbewertungen bot, um das Ansprechen des Knochenmarks zu bestimmen. Basierend auf diesem Kriterium gab es 12 auswertbare Patienten mit einer U2AF1- oder SF3B1-Spleißosomenmutation (7 MDS; 5 AML) und 3 auswertbare Patienten mit einer FLT3-Mutation. Insgesamt gab es 13 auswertbare Patienten; zwei AML-Patienten wiesen sowohl eine Spleißosomenmutation als auch eine FLT3-Mutation auf und sind daher in beiden Subpopulationen enthalten. Diese Patienten hatten im Durchschnitt 2 vorherige Therapielinien erhalten (Spanne 1-4), und alle Patienten waren zuvor mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) behandelt worden. Zu den wichtigsten Ergebnissen bei Patienten mit spliceosom-mutierter R/R AML gehörten: CR/CRh-Rate von 40% (2 von 5 Patienten), beide Patienten, die eine CR/CRh erreichten, waren seit mehr als 6 Monaten in der Studie und erreichten einen negativen MRD-Status (minimale Resterkrankung), es wurde eine konsistente Verringerung der Tumorlast beobachtet, 3 von 5 Patienten mit erhöhten Blastenzahlen erreichten eine = 50%ige Verringerung der Blastenzahlen. Bei Patienten mit spliceosom-mutiertem R/R-MDS waren die wichtigsten Ergebnisse: Objektive Ansprechrate von 57 % (4 von 7 Patienten), einer der Patienten, die eine Knochenmark-CR (mCR) erreichten, ging nach einem Zyklus zur Stammzelltransplantation über, eine konsistente Verringerung der Tumorlast wurde beobachtet, wobei 4 von 7 Patienten eine Verringerung der Blastenzahl um = 50 % erreichten. Bei Patienten mit einer FLT3-mutierten R/R-AML waren die wichtigsten Ergebnisse: CR-Rate von 33% (1 von 3 Patienten): 2 von 3 Patienten zeigten nach der Behandlung eine Eradikation der FLT3-Mutation, was auf ein Potenzial zur Veränderung der Krankheit hinweist; konsistente Verringerung der Tumorlast beobachtet; bei 2 von 3 Patienten mit erhöhten Blastenzahlen wurde eine Verringerung der Blastenzahlen um = 50% erreicht. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass die Daten auf ein günstiges Sicherheits- und Anti-Krebs-Aktivitätsprofil im Vergleich zu Standardtherapien für diese Patientenpopulationen hindeuten. Die Rekrutierung in die Studie zu CA-4948 bei R/R AML/MDS ist im Gange, und Curis freut sich auf mögliche Gespräche mit der FDA in der ersten Jahreshälfte 2022 bezüglich des Potenzials für eine schnelle Zulassung von CA-4948 als Monotherapie in genetisch definierten Patientengruppen. Curis geht davon aus, dass weitere Daten aus der R/R AML/MDS-Studie auf einer medizinischen Tagung im Jahr 2022 vorgelegt werden. Basierend auf 13 Patienten, die in den ersten beiden Dosis-Kohorten von 0,15mg/kg und 0,3mg/kg behandelt wurden, hat CI-8993 bisher ein vielversprechendes Sicherheitsprofil gezeigt, wobei keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet wurden. Nach der Umsetzung von Sicherheitsmaßnahmen, einschließlich der stufenweisen Dosierung und der gleichzeitigen Verabreichung von Medikamenten, wurde die Studie erfolgreich über die Kohorten von 0,15 mg/kg und 0,3 mg/kg eskaliert, die Dosisstufe, bei der Janssen eine frühere Studie abbrach, nachdem bei einem Patienten ein reversibles behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis des Grades 3 aufgetreten war. Für die aktuelle Studie zu CI-8993 bei Patienten mit soliden Tumoren werden derzeit Patienten mit einer Dosierung von 0,6 mg/kg aufgenommen. In der vorangegangenen Janssen-Studie hatte CI-8993 gezeigt, dass bei niedrigen Dosen ein "Sink-Effekt" die Menge an CI-8993 begrenzt, die im Blutkreislauf der Patienten nachgewiesen werden kann. In der aktuellen Curis-Studie zeigte CI-8993 bei jeder Dosis einen nichtlinearen Anstieg der pharmakokinetischen (PK) Exposition und weist eine Sättigungskinetik auf, was darauf hindeutet, dass dieser Sink-Effekt mit steigender Dosis überwunden werden kann. Diese Ergebnisse deuten auf das Potenzial für eine breite Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen hin. Die bisher beobachteten pharmakodynamischen (PD) Wirkungen von CI-8993 bei Patienten legen die Möglichkeit nahe, dass CI-8993 mehrere Immunmechanismen gegen Krebs aktivieren kann, darunter auch Mechanismen, die von derzeit zugelassenen Checkpoint-Inhibitoren nicht angesprochen werden. Curis beabsichtigt, diese PK/PD-Beziehung bei höheren Dosierungen im weiteren Verlauf der Studie weiter zu untersuchen. Curis geht davon aus, in der zweiten Jahreshälfte 2022 erweiterte Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten sowie erste PK-, PD- und Anti-Krebs-Daten aus der Studie vorlegen zu können.