Sirnaomics Ltd. gab bekannt, dass das Unternehmen die klinische Phase-I-Studie STP707 zur Behandlung von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs mit einem starken Sicherheitsprofil und stabiler Krankheitsaktivität abgeschlossen hat. Es handelt sich um eine Dosis-Eskalationsstudie, die in 11 onkologischen Kliniken in den USA durchgeführt wurde. Die Studie umfasste sechs Kohorten, bestehend aus 50 Patienten mit verschiedenen Krebsarten, von denen 11 an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankt waren. In einer früheren Pressemitteilung des Unternehmens vom August 2023 wies der Konzern auf den Abschluss aller Dosierungsschemata für seine Phase-I-Studie mit STP707 zur Behandlung mehrerer solider Tumore hin.

In diese Korbstudie wurden Patienten aufgenommen, die an verschiedenen Arten von Krebs im Spätstadium leiden und nach mehreren Behandlungsrunden versagt haben. Die Studie soll die Sicherheit, Verträglichkeit und Anti-Tumor-Aktivität des siRNA (small interfering RNA)-Wirkstoffkandidaten der Gruppe, STP707, durch intravenöse Infusion (IV) mit sechs Kohorten eskalierender Dosen untersuchen. Es wurden Patienten mit Bauchspeicheldrüsen-, Dickdarm-, Leber-, Melanom- und anderen Krebsarten rekrutiert, die an fortgeschrittenen/metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren soliden Tumoren leiden und auf eine Standardtherapie nicht ansprechen.

Sechs Dosisstufen (3mg/kg, 6mg/kg, 12mg/kg, 24mg/kg, 36mg/kg und 48mg/kg) wurden in aufsteigenden Dosen untersucht. Die Patienten erhielten eine IV-Infusion an Tag 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Zyklus. 11 Pankreaspatienten (fünf Männer und sechs Frauen, Durchschnittsalter 64 Jahre) wurden in die Studie aufgenommen.

Die Patienten waren stark vorbehandelt und hatten im Durchschnitt drei Therapielinien vor der Aufnahme in die Studie erhalten (einschließlich Gemcitabin, Paclitaxel und Folfirinox). Die vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die durchschnittliche Anzahl der abgeschlossenen Behandlungszyklen bei drei Zyklen (durchschnittlich 12 Dosen) lag. Die durchschnittliche Dauer der stabilen Erkrankung betrug bei allen 11 Patienten 92 Tage, während sie in der 12mg/kg-Gruppe 31 Tage, in der 24mg/kg-Gruppe 65 Tage und in der 48mg/kg-Gruppe 112 Tage betrug, einschließlich eines Patienten mit 281 Tagen.

Bei den 11 Patienten wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE) gemeldet, außer bei einem Patienten mit einer Infusionsreaktion des Grades 2. Zu den nicht behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten Darmverschluss, abdominale Distension, gastrointestinale Obstruktion, Embolie, gastrointestinale Blutung, Tumorschmerzen, Hypoxie und Dyspnoe. Die maximal verträgliche Dosis von STP707 wurde bei allen 50 Krebspatienten im Spätstadium selbst bei einer Dosierung von 48mg/kg nicht erreicht.

STP707 war in einer stark vorbehandelten Krebspatientenpopulation sehr gut verträglich. Die 11 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigten eine geringe Toxizität und eine relativ lange stabile Erkrankung bei verschiedenen Dosierungen (106, 281 und 302 Tage). Angesichts der präklinisch dokumentierten Fähigkeit von STP707, T-Zellen in die Mikroumgebung des Tumors (TME) zu rekrutieren, sind weitere Studien mit STP707 allein oder in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren gerechtfertigt. Dies ist das erste Mal, dass ein auf Polypeptid-Nanopartikeln basierendes siRNA-Krebstherapeutikum frühe positive Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse für die Behandlung von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Spätstadium gezeigt hat.

STP707 besteht aus zwei siRNA-Oligonukleotiden, die auf TGF-1 bzw. COX-2 mRNA abzielen und in Nanopartikeln mit einem Histidin-Lysin-Copolymer (HKP+H)-Peptid als Träger formuliert sind. Das spezifische Trägerpeptid unterscheidet sich von dem in Sirnaomics' Produkt STP705 verwendeten Träger. Jede einzelne siRNA hemmt nachweislich die Expression ihrer Ziel-mRNAs und die Kombination der beiden siRNAs führt zu einem synergistischen Effekt, der die pro-inflammatorischen Faktoren verringert.

Die Überexpression von TGF-1 und COX-2 ist gut charakterisiert und spielt eine wichtige regulatorische Rolle bei der Tumorentstehung. In präklinischen Studien mit STP707 führte die intravenöse Verabreichung zu einem Knockdown der TGF-1- und COX-2-Genexpression in verschiedenen Organen, darunter Leber, Lunge und Xenotransplantationstumor. Darüber hinaus hatte STP707 in präklinischen Modellen eine starke Antitumoraktivität bei verschiedenen soliden Tumorarten gezeigt.

In einem orthotopen Lebertumormodell der Maus hat eine Kombinationstherapie von STP707 mit einem Immun-Checkpoint-Antikörper eine starke Antitumoraktivität gezeigt.