Alnylam Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass die Ergebnisse der Phase-3-Studie APOLLO-B mit dem Prüfpräparat Patisiran bei Patienten mit der Kardiomyopathie der ATTR-Amyloidose (Transthyretin-vermittelte Amyloidose) online im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht wurden. Die in der Veröffentlichung der Phase-3-Studie APOLLO-B berichteten Daten zeigen, dass Patisiran, ein RNAi-Therapeutikum, das auf Transthyretin (TTR) abzielt, im Vergleich zu Placebo nach 12 Monaten die Funktionsfähigkeit, den Gesundheitszustand und die Lebensqualität erhalten hat. Darüber hinaus zeigte die Behandlung mit Patisiran positive Auswirkungen auf Biomarker für kardialen Stress und Schädigungen sowie auf Messwerte für die Herzstruktur und -funktion.

Das vollständige Manuskript mit dem Titel "Patisiran Treatment in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis" wird in der Ausgabe des NEJM vom 26. Oktober 2023 erscheinen. Die Phase-3-Studie APOLLO-B hat ihren primären Endpunkt nach 12 Monaten erreicht, wobei Patisiran im Vergleich zu Placebo einen signifikanten Unterschied in der Veränderung der funktionellen Kapazität im Vergleich zum Ausgangswert zeigte, gemessen durch den 6-Minuten-Gehtest (6-MWT).

Auch der erste sekundäre Endpunkt der Studie wurde erreicht: Patisiran zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikanten Unterschied in der Veränderung des Gesundheitszustands und der Lebensqualität gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mit dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS) Score. Für den zusammengesetzten Endpunkt der Gesamtmortalität, der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und der Veränderung des 6-MWT über 12 Monate im Vergleich zu Placebo sprach das Gewinnverhältnis für Patisiran, erreichte aber keine statistische Signifikanz. Zu den ausgewählten explorativen Endpunkten der APOLLO-B-Studie gehörten Veränderungen bei den kardialen Biomarkern NT-proBNP, einem Maß für kardialen Stress, und Troponin I, einem Maß für kardiale Schäden, sowie echokardiographische Messungen der Herzstruktur und -funktion.

Nach 12 Monaten begünstigte die Veränderung der NT-proBNP- und Troponin I-Werte gegenüber dem Ausgangswert Patisiran im Vergleich zu Placebo, und die Unterschiede zwischen Patisiran und Placebo bei der Veränderung der globalen Längsdehnung des linken Ventrikels (LV), einem Maß für die systolische Funktion, der LV-Masse und des LV-Hubvolumens im Vergleich zum Ausgangswert begünstigten Patisiran. Weitere Ergebnisse in der NEJM-Publikation stammten aus einer Post-hoc-Analyse des primären Endpunkts, bei der Patienten untersucht wurden, die zu Studienbeginn keine Gehbehinderung aufgrund von Neuropathie aufwiesen (Polyneuropathy Disability Score [PND] von 0; N=205). Die Ergebnisse stimmten mit denen der primären Analyse überein, was darauf hindeutet, dass der Behandlungseffekt von Patisiran auf den 6-MWT nicht auf die Auswirkungen auf die Polyneuropathie zurückzuführen ist.

Patisiran zeigte in der Phase-3-Studie APOLLO-B ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, das im Vergleich zu Placebo über 12 Monate keine kardialen Sicherheitsbedenken aufkommen ließ. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse (UAW) war leicht oder mittelschwer ausgeprägt. Zu den unerwünschten Ereignissen, die bei 5% oder mehr der Patienten in der Patisiran-Gruppe auftraten und in der Patisiran-Gruppe mindestens 3% häufiger beobachtet wurden, gehörten infusionsbedingte Reaktionen (12% vs.

9%), Arthralgie (8% vs. 4%) und Muskelkrämpfe (7% vs. 2%).

In der Sicherheitsanalyse wurden 5 Todesfälle (3%) bei den mit Patisiran behandelten Patienten beobachtet, von denen keiner mit dem Studienmedikament in Verbindung gebracht wurde, und 8 Todesfälle (4%) wurden in der Placebogruppe beobachtet. Nach Abschluss der 12-monatigen Doppelblindstudie konnten sich die Patienten für eine 36-monatige offene Verlängerungsphase (Open-Label-Extension, OLE) anmelden, um Patisiran kontinuierlich zu erhalten.Die Ergebnisse einer Zwischenanalyse der laufenden OLE-Phase der Phase-3-Studie APOLLO-B wurden kürzlich auf der wissenschaftlichen Jahrestagung (ASM) 2023 der Heart Failure Society of America (HFSA) vorgestellt. Sie belegen den anhaltenden Behandlungseffekt von Patisiran auf den Funktionsstatus, den Gesundheitszustand und die Lebensqualität sowie auf kardiale Biomarker über 24 Monate. Patisiran ist der etablierte Name für ONPATTRO®, das derzeit von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die Behandlung der Polyneuropathie der hereditären ATTR-Amyloidose (hATTR) bei Erwachsenen zugelassen ist.

Das Unternehmen gab vor kurzem bekannt, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) eine CRL als Antwort auf die sNDA für patisiran zur Behandlung der Kardiomyopathie der ATTR-Amyloidose herausgegeben hat. Darin wird darauf hingewiesen, dass die klinische Aussagekraft der Behandlungseffekte von patisiran für die Kardiomyopathie der ATTR-Amyloidose nicht nachgewiesen wurde und die sNDA für patisiran daher in ihrer jetzigen Form nicht zugelassen werden kann. Die CRL betrifft ONPATTRO nicht und hat keinen Einfluss auf die kommerzielle Verfügbarkeit von ONPATTRO in den USA oder in anderen Ländern, in denen es bereits für die Behandlung der Polyneuropathie der hATTR-Amyloidose bei Erwachsenen zugelassen ist.