Alnylam Pharmaceuticals, Inc. gab weitere positive Zwischenergebnisse für den laufenden Teil der Phase-1-Studie mit ALN-APP bekannt. ALN-APP ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) abzielt und für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit und der zerebralen Amyloid-Angiopathie (CAA) entwickelt wird. Die Daten wurden heute in einer Late-Breaker-Sitzung auf der 16. Clinical Trials on Alzheimer?s Disease (CTAD) Konferenz vorgestellt, die vom 24. bis 27. Oktober 2023 in Boston, MA, stattfindet. ALN-APP ist das erste Programm in der klinischen Phase, bei dem Alnylams proprietäre C16-siRNA-Konjugat-Plattform für die Verabreichung im zentralen Nervensystem (ZNS) zum Einsatz kommt, und das erste RNAi-Therapeutikum, bei dem die Abschaltung von Genen im menschlichen Gehirn nachgewiesen wurde.

ALN-APP wird in Zusammenarbeit mit Regeneron entwickelt. Zwanzig Patienten wurden in drei Einzeldosis-Kohorten in Teil A der laufenden Phase-1-Studie bei Patienten mit früh einsetzender Alzheimer-Krankheit aufgenommen. In dieser Studie wurden die verblindeten Einzeldosen von ALN-APP, die durch intrathekale Injektion verabreicht werden, bisher gut vertragen.

Alle unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mäßig schwerwiegend. Die Sicherheitsbiomarker in der zerebralen Rückenmarksflüssigkeit (CSF), die Routinelaborwerte und der explorative Biomarker Neurofilament Light Chain (NfL) zeigen alle weiterhin keine bedenklichen Trends. Bei Patienten, die mit einer Einzeldosis von 75 mg ALN-APP behandelt wurden, kam es zu einer raschen und anhaltenden Verringerung der Biomarker lösliches APPa (sAPPa) und lösliches APPß (sAPPß) im Liquor, mit einer maximalen Verringerung von 84% bzw. 90%.

Diese Wirkungen waren sehr dauerhaft, mit durchschnittlichen Reduktionen von sAPPa und sAPPß von 33% bzw. 39% nach 10 Monaten nach einer einmaligen 75mg-Dosis. Die verfügbaren Daten zu explorativen krankheitsbezogenen Biomarkern zeigten eine robuste Verringerung von Aß42 und Aß40 im Liquor, den löslichen Formen der amyloidogenen Peptide, die bei AD und CAA zu Amyloidablagerungen aggregieren. Zwei Monate nach einer Einzeldosis von 75 mg ALN-APP betrug die durchschnittliche Verringerung von Aß42 und Aß40 im Liquor 49% bzw. 71%.

Die weitere Erforschung der Einzeldosen von ALN-APP wird in Teil A fortgesetzt. Darüber hinaus wurde jetzt der erste Patient in Teil B, dem Teil der Studie mit Mehrfachdosierung, behandelt. Teil B wurde bereits in Kanada begonnen und hat nun auch in Großbritannien und den Niederlanden alle erforderlichen Genehmigungen für die Fortsetzung der Studie erhalten. Der Teil der Studie, in dem mehrere Dosen verabreicht werden, wird in den USA aufgrund von Ergebnissen aus nicht-klinischen chronischen toxikologischen Studien teilweise ausgesetzt.

Die erfolgreiche Umsetzung der C16-siRNA-Konjugatplattform in den Menschen eröffnet ein breiteres Portfolio an ZNS-Programmen. Neben ALN-APP haben Alnylam und Regeneron im Rahmen ihrer 2019 geschlossenen exklusiven Zusammenarbeit zur Entdeckung von RNAi-Therapeutika für ZNS- und Augenkrankheiten 10 Zielmoleküle im ZNS benannt. Über die Phase-1-Studie von ALN-APP: Bei der Phase-1-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von ALN-APP bei Patienten mit früh einsetzender Alzheimer-Krankheit (EOAD) untersuchen soll. Die Studie wird in zwei Teilen durchgeführt: eine Phase mit einer aufsteigenden Dosis (Teil A) und eine Phase mit mehreren Dosen (Teil B) bei Patienten mit EOAD.

Es ist geplant, bis zu 60 Patienten für diese Studie zu rekrutieren. Über ALN-APP: ALN-APP ist ein intrathekal verabreichtes RNAi-Therapeutikum, das auf das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) abzielt und für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) und der zerebralen Amyloid-Angiopathie (CAA) entwickelt wird. Genetische Mutationen, die die Produktion von APP erhöhen oder seine Spaltung verändern, verursachen Alzheimer im Frühstadium, CAA im Frühstadium oder beides.

ALN-APP soll die APP-mRNA im zentralen Nervensystem (ZNS) verringern, um die Synthese des APP-Proteins und aller nachgeschalteten intrazellulären und extrazellulären APP-Spaltprodukte, einschließlich Amyloid beta (Aß), zu reduzieren. Es wird erwartet, dass die Verringerung der APP-Proteinproduktion die Sekretion von Aß-Peptiden reduziert, die zu extrazellulären Amyloidablagerungen aggregieren, und die intraneuronalen APP-Spaltprodukte verringert, die die Bildung von neurofibrillären Tangles auslösen und die neuronale Dysfunktion bei der Alzheimer-Krankheit verursachen. ALN-APP ist das erste Programm, bei dem die proprietäre C16-siRNA-Konjugat-Technologie von Alnylam zum Einsatz kommt, die einen verbesserten Transport zu den Zellen im ZNS ermöglicht.

Dieses Programm wird in Zusammenarbeit mit Regeneron Pharmaceuticals entwickelt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALN-APP wurde noch nicht von der FDA, der EMA oder einer anderen Gesundheitsbehörde bewertet. Über die Alzheimer-Krankheit: Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Form der Demenz, von der weltweit über 30 Millionen Menschen betroffen sind.

Die Alzheimer-Krankheit ist durch fortschreitenden Gedächtnisverlust und kognitiven Abbau gekennzeichnet, wobei es zu einer neuropathologischen Anhäufung von Amyloid-Plaques, neurofibrillären Knäueln und einer Neuroinflammation kommt, die schließlich zu einer erheblichen Hirnatrophie führt. Das Fortschreiten der Krankheit führt zu einem fortschreitenden Verlust der Unabhängigkeit, zu einer zunehmenden Belastung der Pflegekräfte, zur Einweisung in ein Heim und zum vorzeitigen Tod. Die früh einsetzende Alzheimer-Krankheit (EOAD) ist eine Untergruppe der Alzheimer-Krankheit, bei der die Symptome vor dem 65. Lebensjahr auftreten und die etwa 4 bis 6 % aller Alzheimer-Krankheiten ausmacht.

EOAD ist die häufigste Ursache für Demenz bei jüngeren Menschen und eine wesentliche Ursache für Behinderungen und frühe Sterblichkeit. Zu den verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten gehören die symptomatische Behandlung und die Behandlung zur Reduzierung der Amyloidablagerungen im Gehirn. Es gibt derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten, die das Fortschreiten der Krankheit nachweislich aufhalten oder umkehren können.

Über RNAi: RNAi (RNA-Interferenz) ist ein natürlicher zellulärer Prozess der Genabschaltung, der heute eine der vielversprechendsten und am schnellsten voranschreitenden Entwicklungen in der Biologie und Arzneimittelentwicklung darstellt. Seine Entdeckung wurde als "ein großer wissenschaftlicher Durchbruch, wie er etwa alle zehn Jahre vorkommt" bezeichnet und mit der Verleihung des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 2006 gewürdigt.

Durch die Nutzung des natürlichen biologischen Prozesses der RNAi, der in unseren Zellen abläuft, ist eine neue Klasse von Medikamenten, die so genannten RNAi-Therapeutika, nun Realität. Small interfering RNA (siRNA), die Moleküle, die RNAi vermitteln und die therapeutische RNAi-Plattform von Alnylam bilden, sind den heutigen Medikamenten vorgeschaltet, indem sie die Boten-RNA (mRNA) - die genetischen Vorläufer - wirksam zum Schweigen bringen.

die für krankheitsverursachende oder krankheitsfördernde Proteine kodieren, abschalten und so verhindern, dass diese gebildet werden. Dies ist ein revolutionärer Ansatz, der das Potenzial hat, die Behandlung von Patienten mit genetischen und anderen Krankheiten zu verändern.