Die Fabrik, die die Selbstinjektionsstifte für das boomende Medikament Wegovy abfüllt, hat in den letzten Jahren wiederholt gegen die US-Vorschriften für sterile Sicherheit verstoßen und das Personal hat es versäumt, die erforderlichen Qualitätskontrollen durchzuführen.

Die Verstöße bei Catalent, dem Abfüller von Wegovy-Pens, wurden von Inspektoren der U.S. Food and Drug Administration festgestellt, die das Werk in Brüssel im Oktober 2021 und August 2022 besuchten, um die Einhaltung der Herstellungsvorschriften zu überprüfen. Dies geht aus detaillierten FDA-Berichten über die Inspektionen hervor, die Reuters im Rahmen der Informationsfreiheit zur Verfügung gestellt wurden.

Es gibt keine Beweise dafür, dass die Versäumnisse von Catalent den Anwendern von Wegovy Schaden zugefügt haben. Die Inspektoren sagten jedoch, dass die Versäumnisse in der Anlage, die Spritzen für pharmazeutische Kunden abfüllt, die schwerste Form von Verstößen darstellten, so die Berichte, die zeigen, dass Catalent die Anlage zwischen den beiden Inspektionen zweimal geschlossen hat. Im November 2022 veröffentlichte die FDA eine endgültige Entscheidung über die Feststellungen, die es der Fabrik erlaubte, geöffnet zu bleiben, während sie die Probleme behebt, die die Behörde nicht als Gefahr für die öffentliche Sicherheit ansieht.

Der Wegovy-Hersteller Novo Nordisk und sein Produktionspartner Catalent haben öffentlich erklärt, dass sich die Auslieferung des Medikaments das ganze Jahr 2022 hindurch verzögert hat, da Catalent die bei den beiden FDA-Inspektionen festgestellten Probleme behoben hat, ohne näher darauf einzugehen, was gefunden wurde.

Reuters ist der erste, der detailliert über die Probleme bei der Qualitätskontrolle berichtet, die von den Inspektoren in ihren Berichten, den jüngsten FDA-Berichten über die Brüsseler Fabrik, festgestellt wurden.

Novo erfreut sich eines regen Absatzes von Wegovy. Seit der Zulassung des Medikaments in den USA im Juni 2021 haben sich Millionen von Menschen das Mittel injiziert, um ihre Pfunde zu verlieren, und der Marktwert des dänischen Arzneimittelherstellers hat sich verdoppelt. Das dänische Unternehmen hat seinen Marktwert verdoppelt. Konkurrenten sind auf dem Weg, denn ein ähnliches Medikament von Eli Lilly wird noch in diesem Jahr erwartet.

Ein Sprecher von Novo sagte, das Unternehmen habe alle Verzögerungen bei der Herstellung umgehend in öffentlichen Bekanntmachungen mitgeteilt und werde bis Ende 2022 sein Lieferziel in den USA erreichen. Catalent sagte, dass das Unternehmen nachweislich eine qualitativ hochwertige Produktion liefert und alle Probleme mit der Einhaltung der Vorschriften umgehend behebt. Beide Unternehmen und die FDA lehnten es ab, sich zu den Ergebnissen der Inspektion zu äußern.

Die schwerwiegendsten Feststellungen, die die FDA bei ihrem Besuch im Oktober 2021 machte, betrafen die Luftfiltrationssysteme, die zur Aufrechterhaltung steriler Bedingungen benötigt werden. Inspektoren, die historische Betriebsdaten untersuchten, stellten fest, dass das System an einer Abfülllinie in der Anlage zwischen 2017 und 2021 wiederholt ausgefallen war, was dazu führte, dass die Sterilität in dem Bereich, in dem Arzneimittel hergestellt wurden, "gefährdet" war, so die Dokumente der FDA.

"Die Standardbetriebsverfahren werden nicht eingehalten oder sind mangelhaft", heißt es in dem Bericht nach der ersten Inspektion.

Bei der Inspektion im August 2022 wurde festgestellt, dass seit dem ersten Besuch neue Probleme mit der Luftqualität in den sterilen Bereichen aufgetreten waren, so die nach jedem Besuch verfassten FDA-Inspektionsberichte. Bei beiden Besuchen stellten die Inspektoren fest, dass das Catalent-Personal die erforderlichen Sicherheitskontrollen nicht durchführte und es unter anderem versäumte, regelmäßig zu überprüfen, ob die Ausrüstung nicht mit Mikroben kontaminiert war.

Aus den FDA-Berichten geht nicht hervor, wie viele Abfüllanlagen inspiziert wurden oder welche Medikamente auf den untersuchten Anlagen hergestellt wurden. Vier Regulierungsexperten und zwei ehemalige FDA-Inspektoren, die die Dokumente durchgesehen haben, erklärten gegenüber Reuters, dass die Ergebnisse Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der gesamten Produktion in der Fabrik, einschließlich der für Wegovy, aufkommen ließen.

"Auf der Grundlage der FDA-Ergebnisse wäre ich besorgt über die Sterilität der an diesem Standort hergestellten Produkte", sagte Susan Bain, eine Assistenzprofessorin für Regulierungs- und Qualitätswissenschaften an der University of Southern California und ehemalige FDA-Inspektorin.

COMPLIANCE-GESCHICHTE

Bei einem Treffen mit den Führungskräften von Novo im Mai äußerten zwei der fünf Investoren Bedenken gegen die Wahl von Catalent als Produktionspartner und verwiesen dabei auf die Vergangenheit des Unternehmens in Bezug auf die Einhaltung von Vorschriften durch die FDA, so einer der anwesenden Aktionäre.

Der Investor, der aufgrund der Sensibilität der Angelegenheit nicht namentlich genannt werden wollte, sagte, dass der Finanzvorstand von Novo, Karsten Munk Knudsen, daraufhin geantwortet habe, dass das Unternehmen im Nachhinein möglicherweise einen Fehler bei der Wahl von Catalent gemacht habe und nun die Abfüllung des Unternehmens bei Wegovy in Brüssel genau überwache.

Novo-Sprecherin Ambre James-Brown sagte gegenüber Reuters, dass es angesichts der außerordentlichen Nachfrage nach Wegovy "gut gewesen wäre, mehr Kapazität und damit mehr als eine Anlage für die Versorgung zu haben". James-Brown antwortete nicht direkt auf Anfragen zu den von den Investoren im Mai geäußerten Bedenken und den Äußerungen des Finanzvorstands, während Knudsen nicht sofort auf eine Bitte um einen Kommentar reagierte.

Ein Sprecher von Catalent mit Sitz in den USA sagte, dass die Anlagen des Unternehmens weltweit mehr als 8.000 Produkte herstellen und jährlich Dutzenden von behördlichen Prüfungen unterzogen werden und dass das Unternehmen "in einer Branche von außerordentlicher Komplexität eine starke behördliche Bilanz aufweist". Der Sprecher sagte, die Produktion in der Brüsseler Fabrik sei "gelegentlich unterbrochen worden, um planmäßige Wartungsarbeiten durchzuführen und Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen zu ergreifen, die auf behördliche Beobachtungen eingehen". Catalent hat sich nicht dazu geäußert, ob Novo seinen Betrieb in Wegovy genau überwacht.

Die FDA sagte, die Behörde bleibe "wachsam bei der Behandlung potenzieller Probleme in der globalen Lieferkette", um das Vertrauen der Verbraucher in die Sicherheit von Medikamenten zu erhalten.

Steven Lynn, ein ehemaliger Leiter des FDA-Büros für Produktions- und Produktqualität, der jetzt als Berater für die Einhaltung von Vorschriften tätig ist, sagte, dass die festgestellten Probleme mit dem Luftsystem der Fabrik in den sterilen Bereichen "beunruhigend" seien, dass die FDA aber nicht zögern würde, zu handeln, wenn es ein klares Sicherheitsrisiko gäbe.

"Sie erwartet, dass die Gesetze eingehalten werden, aber sie wird in der Regel mit den Herstellern zusammenarbeiten, wenn deren unmittelbare Korrekturen das Risiko für die öffentliche Gesundheit mindern und ihnen gleichzeitig Zeit geben, längerfristige Korrekturen vorzunehmen", sagte Lynn.

'JEDES PROBLEM SOLLTE KRITISCH SEIN'

Ein Dutzend von Reuters befragte Experten aus der pharmazeutischen Industrie betonten, dass die Folgen eines Sterilitätsfehlers bei der Abfüllung von Medikamenten schwerwiegend sein könnten. Eine mikrobielle Kontamination von Medikamenten, die in den Körper injiziert statt geschluckt werden, kann tödlich sein, sagten die Leute - obwohl die FDA-Inspektoren keine Anzeichen für eine derartige Kontamination in der Brüsseler Fabrik festgestellt hatten.

Laut dem ersten FDA-Inspektionsbericht hatten Mitarbeiter von Catalent die Fehler des Luftfiltersystems in internen Aufzeichnungen des Werks wiederholt als "geringfügig" eingestuft.

David Talmage, Vizepräsident für Bildung bei der Parenteral Drug Association, die Schulungen zu den besten Praktiken für die Sterilherstellung anbietet, sagte, dass der Bereich des Werks, in dem die Filterausfälle auftraten, "der kritischste Bereich der Sterilherstellung" sei, eine sogenannte Grade-A-Zone.

"Jedes Problem in diesem Bereich sollte als schwerwiegend oder kritisch eingestuft werden", so Talmage, der über Abfüllbetriebe im Allgemeinen spricht.

Bei beiden Besuchen stellten die FDA-Inspektoren fest, dass die Mitarbeiter von Catalent es wiederholt versäumt hatten, die Gründe für die Fehlfunktionen der Geräte zu untersuchen. Sie stellten fest, dass die Anlage nicht über angemessene schriftliche Verfahren zur Durchführung von Tests verfügte, um eine mikrobielle Kontamination während der Herstellung zu verhindern.

Bei der Inspektion im Jahr 2022 wurde festgestellt, dass die Fabrik nicht über angemessene Kontrollen verfügte, um sicherzustellen, dass Datendateien für Qualitätskontrollinstrumente vor dem Risiko der Manipulation geschützt waren.

Nach jedem Besuch empfahlen die Inspektoren, die festgestellten Verstöße als "Official Action Indicated" einzustufen - die schwerwiegendste Einstufung, die vom Hersteller behoben werden muss, um Vollstreckungsmaßnahmen wie die Beschlagnahme der dort hergestellten Arzneimittel abzuwenden.

Die endgültige Entscheidung der FDA im November 2022 stufte die Verstöße als "Voluntary Action Indicated" ein, eine weniger schwerwiegende Einstufung. Die FDA lehnte es ab, sich dazu zu äußern, warum sie die Probleme letztendlich nicht als OAI eingestuft hat.

VON DER BOOMENDEN NACHFRAGE ÜBERRUMPELT

Nur wenige Monate nach der Markteinführung von Wegovy wurde Novo Nordisk von der Nachfrage in Amerika überwältigt und teilte seinen Aktionären mit, dass das anfängliche Angebot nicht Schritt halten würde. Das Unternehmen erklärte, dass es davon ausging, die Nachfrage Anfang 2022 befriedigen zu können.

Diese Prognose änderte sich, nachdem Catalent das Werk in Brüssel nach der FDA-Inspektion im Oktober 2021 geschlossen hatte. Ab Dezember desselben Jahres und während des gesamten Jahres 2022 verschob Novo wiederholt den Zeitplan für das Ende der Lieferengpässe.

Ende Dezember 2022 gab Novo bekannt, dass alle fünf Dosisstärken in den Vereinigten Staaten wieder verfügbar seien. Im Mai dieses Jahres erklärte Novo jedoch, dass es die Lieferung von "Starterdosen" - den drei niedrigsten Dosierungen - für "einige Monate" um die Hälfte reduzieren würde, um die Versorgung der bestehenden Patienten sicherzustellen.

Im Juni teilte Catalent den Investoren mit, dass das Unternehmen "etwas mehr Zeit" benötige, um die Probleme in der Brüsseler Fabrik zu lösen. Auf der Website der FDA heißt es, dass diese drei Wegovy-Formulierungen "bis September 2023 in begrenztem Umfang verfügbar" sein werden.