Crinetics Pharmaceuticals, Inc. präsentierte die Ergebnisse seines klinischen Entwicklungsprogramms zur Bewertung des einmal täglich oral einzunehmenden Prüfpräparats Paltusotin bei Akromegalie. Zu den vorgestellten Daten gehörten die Ergebnisse der Phase-3-Studie PATHFNDR-2, eine neue Analyse der von den Patienten berichteten Ergebnisse (PRO) aus der Phase-3-Studie PATHFNDR-1 sowie Zwischenergebnisse zur Langzeitwirksamkeit und Sicherheit nach 42 Monaten aus der offenen Verlängerungsstudie ACROBAT Advance. Die Daten wurden auf der Jahrestagung der Endocrine Society (ENDO2024) vorgestellt und die Ergebnisse von PATHFNDR-1 als Manuskript im Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism veröffentlicht.

Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich oralem Paltusotin bei medizinisch unbehandelten Patienten mit Akromegalie: Ergebnisse der randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie PATHFNDR-2 (Abstract #MON-694): PATHFNDR-2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer 24-wöchigen Behandlungsdauer, gefolgt von einer optionalen offenen Verlängerungsstudie zur Bewertung von Paltusotin bei 111 Teilnehmern mit aktiver Akromegalie (IGF-1 > 1,1 ULN), die nicht pharmakologisch behandelt wurden. Ergebnisse gezeigt: Die Studie erreichte statistische Signifikanz (p < 0,0001) für den primären Endpunkt, basierend auf dem Anteil der Teilnehmer, die Paltusotin einnahmen (56%) und einen Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) Spiegel = 1.Dies ist die zweite Phase-3-Studie, in der ein signifikanter Unterschied bei den Symptomen zugunsten von Paltusotin festgestellt wurde. Das Ansprechen auf Paltusotin erfolgte rasch, wobei der größte Teil des Effekts bei der Senkung des IGF-1-Spiegels zwischen der zweiten und vierten Woche beobachtet wurde und während der gesamten Behandlung anhielt.Bei den mit Paltusotin behandelten Patienten trat bis zum Ende der Behandlung bei 92% der Patienten (n=50/54) eine Senkung des IGF-1-Spiegels ein; Paltusotin wurde im Allgemeinen gut vertragen, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei den mit Paltusotin behandelten Teilnehmern gemeldet. Die Häufigkeit der Teilnehmer mit mindestens einem behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis (TEAE) war in der Paltusotin-Behandlungsgruppe und der Placebo-Gruppe vergleichbar. Zu den am häufigsten gemeldeten TEAEs bei den mit Paltusotin behandelten Teilnehmern gehörten: Durchfall, Kopfschmerzen, Arthralgie und Bauchschmerzen.

Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse, die als mit der Akromegalie zusammenhängend angesehen wurden, war bei den mit Paltusotin behandelten Teilnehmern deutlich geringer als bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern. Verwendung des Akromegalie-Symptom-Tagebuchs (ASD) in einer placebokontrollierten Phase-3-Studie mit einmal täglichem, oralem Paltusotin bei Patienten mit Akromegalie, die von injiziertem Octreotid oder Lanreotid umgestellt wurden (Abstract #MON-156): PATHFNDR-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer 36-wöchigen Behandlungsdauer, gefolgt von einer optionalen offenen Verlängerungsstudie zur Bewertung von Paltusotin bei Teilnehmern mit Akromegalie, die von der Standardbehandlung mit injizierten Depot-Somatostatin-Rezeptor-Liganden (SRL) umgestellt wurden. An der Studie nahmen Teilnehmer mit Akromegalie teil, die mit einer Octreotid- oder Lanreotid-Depot-Monotherapie biochemisch kontrolliert waren.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt und alle drei sekundären Endpunkte, wie zuvor angekündigt. Die Ergebnisse zeigten eindeutig, dass einmal täglich oral verabreichtes Paltusotin die biochemische Kontrolle und die Symptomkontrolle bei Patienten mit Akromegalie, die von SRL umgestellt wurden, aufrechterhalten konnte. Paltusotin wurde gut vertragen, es traten keine schweren oder schwerwiegenden TEAEs auf.

In einer neuen Analyse der Daten von PATHFNDR-1, die auf der ENDO2024 vorgestellt wurden, wurden die Werte des Akromegalie-Symptom-Tagebuchs (ASD) von Patienten beim Screening (und unter injizierter SRL, dem derzeitigen Behandlungsstandard) mit den Werten unter Paltusotin (n=25) verglichen. Der ASD ist ein neuartiges PRO-Instrument, das in Übereinstimmung mit den Richtlinien der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zur Bewertung der krankheitsbedingten Symptombelastung entwickelt wurde. Paltusotin war mit einer statistisch signifikanten Verringerung der Häufigkeit von Akromegalie-Symptomverschlechterungen bei den ASD-Gesamtwerten, dem störendsten Symptom, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwitzen, Müdigkeit, Taubheitsgefühlen/Kribbeln, Schlafstörungen und Gedächtnisstörungen verbunden.

Numerische Unterschiede zugunsten von Paltusotin wurden bei den übrigen Symptomen Beinschwäche und Schwellung festgestellt. Langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von einmal täglich oralem Paltusotin bei der Behandlung von Patienten mit Akromegalie: Aktuelles aus der ACROBAT-Studie (Abstract #MON-695): ACROBAT Advance ist eine laufende, sechsjährige, einarmige, offene Verlängerungsstudie zu Paltusotin bei der Behandlung von Patienten mit Akromegalie. Diese Analyse umfasst Zwischenergebnisse, da sich die ersten eingeschlossenen Patienten den vier Jahren der Behandlung nähern.

Die eingeschlossenen Patienten hatten entweder die ACROBAT Edge- oder die Evolve Phase 2-Mutterstudie abgeschlossen. Ergebnisse gezeigt: Die einmal täglich oral eingenommene Paltusotin-Behandlung war gut verträglich und führte zu einer stabilen biochemischen und symptomatischen Kontrolle, die mit derjenigen vergleichbar war, die mit der zuvor injizierten SRL beobachtet wurde; der mediane IGF-I-Spiegel in der Ausgangsstudie lag bei 1,15× ULN (0,84, 1,46; n=43). In der ACROBAT Advance-Studie lagen die medianen IGF-1-Spiegel bei 1,14× ULN (0,89, 1,29; n=40), 1,06× ULN (0,87, 1,24; n=35) und 1,08× ULN (0,87, 1.57; n=10) nach 12, 24 bzw. 42 Monaten; wichtige klinische Ergebnisse wie Akromegalie-Symptome, Blutdruck, HbA1c und Größe des Hypophysentumors waren während des Beobachtungszeitraums stabil; Paltusotin ist weiterhin gut verträglich.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) (die zumindest während der Studie gemeldet wurden) waren Arthralgie (37,2%), Kopfschmerzen (30,2%) und Müdigkeit (23,3%). Es wurde eine schwerwiegende arzneimittelbedingte SAR (Cholelithiasis) gemeldet. Von den acht Patienten, die die Studie abbrachen, waren zwei auf Nebenwirkungen (leicht oder mittelschwer) zurückzuführen. Die Vorbereitung der Zulassungsanträge für Paltusotin auf der Grundlage der Daten von PATHFNDR-1 und PATHFNDR-2 ist derzeit im Gange, wobei die Einreichung eines neuen Zulassungsantrags bei der FDA in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 geplant ist.