Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. gab die Zwischenergebnisse der Phase-1-Dosiseskalationsstudie 065-101 zu Fadraciclib bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen bekannt. In der laufenden Studie 065-101 mit dem oralen CDK2/9-Inhibitor Fadra wurden insgesamt 29 Patienten als Monotherapie behandelt. An der Studie nehmen unselektierte Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen teil, die alle an der Studie teilnehmen.

Sechs Patienten wurden mit der Dosisstufe 6A behandelt (125 mg zweimal täglich an 5 Tagen pro Woche, 4 von 4 Wochen). Bei dem sechsten Patienten der Dosisstufe 6A mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und CDKN2A-Deletion, der in die Studie aufgenommen wurde, trat als dosislimitierende Toxizität (DLT) eine Hyperglykämie auf. Der Patient, der ein diabetisches Profil hat und mit Metformin behandelt wurde, bleibt in der Studie, da sein Blutzuckerspiegel kontrolliert wurde.

Ein früherer Patient, der die Dosisstufe 6A erhielt und ein prädiabetisches Profil aufwies, hatte eine DLT in Form einer Hyperglykämie, die ebenfalls rasch abklang. Die vorherige Dosisstufe 5 (100 mg zweimal täglich an 5 Tagen pro Woche, 4 von 4 Wochen) wurde von sechs Patienten ohne DLT eingenommen und ist laut Protokoll für die weitere Entwicklung sicher. In der Dosisstufe 6B (150 mg einmal täglich an 7 Tagen pro Woche, 4 von 4 Wochen) wurden zwei Patienten behandelt, die nach drei und fünf Behandlungszyklen weiterbehandelt werden.

Bislang wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und T-Zell-Lymphom eine Einzelwirkstoffaktivität, einschließlich CR, PR und SD, beobachtet. Auch bei Patienten mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs, Leberzellkrebs, Eierstockkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden ermutigende Anzeichen von Aktivität beobachtet. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass die Hemmung von CDK2 und CDK9 durch Fadra der Hemmung von CDK2 oder CDK9 allein überlegen sein könnte.

Fadra-Tabletten können oral mit wiederholter Verabreichung verabreicht werden, was zu einer vorübergehenden Unterdrückung der Anti-Apoptose-Proteine bei allgemein guter Verträglichkeit und keiner hämatologischen Toxizität des Grades 3 oder höher im ersten Zyklus geführt hat. Der Phase-2-Teil der 065-101-Studie ist darauf ausgelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit von Fadra in bis zu 8 Kohorten, die durch Histologie und/oder NGS definiert sind, weiter zu untersuchen. Die Studie ist so ausgelegt, dass sie ein Ansprechen auf den molekularen Subtyp, auf den die Daten der Phase 1 hindeuten, und andere, die möglicherweise empfindlich sind, nachweisen kann.

CDKN2A-Gen-Deletionen treten bei über 40% verschiedener solider Tumore auf, darunter Gliome, Kopf- und Halskrebs, Bauchspeicheldrüsen-, Speiseröhren-, Lungen- (einschließlich Plattenepithelkarzinome), Blasenkrebs, Melanome und andere. CDKN2B-Deletionen treten bei über 30% verschiedener solider Tumore auf, darunter Blase, Gliom, Bauchspeicheldrüse, Speiseröhre, Lunge (inkl. Plattenepithelkarzinom), Kopf und Hals, Melanom und andere.

Plattenepithelkarzinom), Kopf- und Halskrebs, Melanom und andere. MTAP-Deletionen treten bei mehr als 25% verschiedener solider Tumore auf, darunter Gliome, Mesotheliome, Bauchspeicheldrüsen-, Blasen- und Speiseröhrenkrebs und andere.1 Die MTAP-Deletion macht Krebszellen von dem Enzym PRMT5 abhängig, das als synthetisches tödliches Ziel für MTAP-deletierte Krebsarten identifiziert wurde. In der Studie 140-101 über den oralen PLK1-Inhibitor Plogosertib als Monotherapie werden Patienten in der Dosisstufe 5 rekrutiert. Die krebshemmende Wirkung, die bei niedrigen Dosen kontinuierlicher Exposition beobachtet wird, könnte auf den neuartigen epigenetischen Mechanismus von Plogosertib zurückzuführen sein.

Bislang wurden 15 Patienten in fünf Dosisstufen rekrutiert. Bei fünf Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangs-, Eierstock-, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und anderen Krebsarten wurden ermutigende Signale der Aktivität beobachtet. Das Unternehmen geht davon aus, dass es nach Abschluss der präklinischen Studien in kooperierenden Labors Einzelheiten über den differenzierten, epigenetischen Mechanismus von Plogosertib und Biomarker bekannt geben wird, die Patienten mit empfindlichen Tumoren identifizieren könnten.