Madrigal Pharmaceuticals, Inc. gab weitere Ergebnisse der zulassungsrelevanten klinischen Phase-3-Biopsiestudie MAESTRO-NASH zu Resmetirom, einem über die Leber wirkenden selektiven Schilddrüsenhormonrezeptor-Agonisten, bekannt. Die neuen MAESTRO-NASH-Daten werden auf der NASH-TAG-Konferenz vorgestellt, die vom 5. bis 7. Januar 2023 in Park City, Utah, stattfindet. Im Dezember 2022 gab Madrigal bekannt, dass MAESTRO-NASH beide Endpunkte zur Verbesserung der Leberhistologie erreicht hat, die von der FDA als hinreichend wahrscheinlich für die Vorhersage des klinischen Nutzens vorgeschlagen wurden, um eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von NASH mit Leberfibrose zu unterstützen, darunter: 1- NASH-Resolution (Ballonbildung 0, Entzündung 0,1 mit =2 Punkten Verbesserung des NAFLD-Aktivitäts-Scores (NAS) und keine Verschlechterung der Fibrose) 2- =1 Stufe der Fibrose mit keiner Verschlechterung der NAS.

Neue Daten, die auf der NASH-TAG anhand einer unterstützenden Analyse, einer "Konsenslesung" der digitalisierten Biopsiebilder durch die zentralen Pathologen, vorgestellt werden, ergänzen die positiven Topline-Ergebnisse und verstärken die Stärke der in der primären Analyse beobachteten Ergebnisse. Zusätzliche MAESTRO-NASH Biopsie-Ergebnisse: Alle Biopsien der MAESTRO-NASH-Studie zu Studienbeginn und in Woche 52 wurden unabhängig voneinander von zwei zentralen Pathologen (Glasobjektträger) für die primäre Analyse ausgewertet. Die Ergebnisse beider Pathologen zeigten ein ähnliches statistisch signifikantes Ausmaß des Ansprechens bei beiden Dosierungen für beide Endpunkte der Leberbiopsie.

Die Ergebnisse wurden statistisch kombiniert, um einen einzigen Behandlungseffekt zu ermitteln. Als unterstützende Analyse wurde eine Konsenslesung der digitalisierten Biopsiebilder in den Fällen durchgeführt, in denen sich die beiden Pathologen nicht einig waren, ob ein Ansprechen entweder auf die NASH-Resolution (Ballooning 0,1; =2-Punkt-Reduktion der NAS und keine Verschlechterung der Fibrose) ODER auf die Fibrose-Reduktion im Stadium 1 ohne Verschlechterung der NAS (primäre Endpunkte) vorlag. Das Konsensergebnis der beiden zentralen Pathologen bestätigte die positiven Ergebnisse der primären Analyse.

Wie bereits berichtet, wurden die Biopsie-Endpunkte unabhängig vom Ausgangsfibrosestadium oder Diabetesstatus erreicht, einschließlich ähnlicher statistischer Signifikanz und ähnlichem Ausmaß des Ansprechens bei beiden Dosierungen in Untergruppen von F2, F3 und F2/F3-Biopsien. Andere sekundäre Endpunkte der Leberbiopsie wurden bei beiden Dosierungen erreicht, darunter eine Verringerung der NAS um =2 Punkte (mit einer Verbesserung der Ballonbildung und/oder Entzündung um =1 Punkt) und keine Verschlechterung der Fibrose; eine Verringerung der NAS um =2 Punkte (mit einer Verbesserung der Ballonbildung und/oder Entzündung um =1 Punkt) UND eine Verbesserung des Fibrosestadiums um =1 Punkt; NASH-Resolution (mit =2-Punkt-Reduktion der NAS) UND =1-Stadium Verbesserung der Fibrose; a2-Stadium-Reduktion der Fibrose ohne Verschlechterung der NAS; und Reduktion aller 3 NAS-Komponenten (Ballonbildung, Entzündung und Steatose) ohne Verschlechterung der Fibrose (die Steatose-Antwort umfasste =1-Punkt-Verbesserung des Biopsie-Steatosegrades und/oder, nur für diesen Endpunkt, eine MRI-PDFF-Reduktion von =30%). MAESTRO-NASH ist eine laufende, verblindete klinische Phase-3-Studie. Die eingeschlossenen Patienten werden nach der Leberbiopsie in Woche 52 bis zu 54 Monate lang weiterbehandelt, um die klinischen Ergebnisse der Leber zu erfassen, einschließlich der histologischen Umwandlung in eine Zirrhose und der hepatischen Dekompensation.

Madrigal beabsichtigt, in der ersten Hälfte des Jahres 2023 einen neuen Antrag auf eine beschleunigte Zulassung von Resmetirom zu stellen. Zusätzlich zu den Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen von MAESTRO-NASH wird der Antrag durch eine robuste Sicherheitsdatenbank gestützt, die auch die Phase-3-Sicherheitsstudie MAESTRO-NAFLD-1 sowie zwei laufende Outcomes-Studien zur Bestätigung des klinischen Nutzens umfasst. Über das Phase-3-Zulassungsprogramm von Resmetirom zur Behandlung von NASH: Madrigal führt derzeit vier klinische Studien der Phase 3 durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Resmetirom zur Behandlung von NASH nachzuweisen: MAESTRO-NASH, MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE und MAESTRO-NASH-OUTCOMES.

MAESTRO-NASH ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zu Resmetirom bei Patienten mit durch Leberbiopsie bestätigter NASH und wurde im März 2019 begonnen. In den Teil H der Studie wurden mehr als 1.000 Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener NASH aufgenommen (mindestens die Hälfte mit F3 (fortgeschrittener) Fibrose, der Rest F2 oder F1B (mäßige Fibrose) mit einigen früheren F1-Patienten, die im Verhältnis 1:1:1 randomisiert wurden und einmal täglich Resmetirom 80 mg, Resmetirom 100 mg oder Placebo erhielten). Nach 52 Wochen der Behandlung wird eine zweite Leberbiopsie durchgeführt.

Die beiden primären Surrogatendpunkte der Biopsie waren die Auflösung der NASH mit einer Verringerung der NAS (NAFLD Activity Score) um 2 Punkte und ohne Verschlechterung der Fibrose ODER eine Verringerung der Fibrose um 1 Punkt ohne Verschlechterung der NAS. Das Erreichen eines der beiden primären Endpunkte wurde als erfolgreiches Studienergebnis angesehen. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Senkung des LDL-C. Die Patienten, die in die MAESTRO-NASH-Studie aufgenommen wurden (insgesamt bis zu 2.000), setzen die Therapie nach dem anfänglichen 52-wöchigen Behandlungszeitraum bis zu 54 Monate lang fort, um die hepatischen klinischen Endpunkte zu erfassen und zu messen, einschließlich des Fortschreitens der Zirrhose bei der Biopsie (52 Wochen und 54 Monate) und hepatischer Dekompensationsereignisse sowie der Gesamtmortalität.

Ein zusätzlicher offener aktiver Behandlungsarm bei Patienten mit früher (gut kompensierter) NASH-Zirrhose ist im Gange. Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Resmetirom. Eine separate 52-wöchige klinische Studie der Phase 3, eine offene Erweiterungsstudie von MAESTRO-NAFLD-1 (MAESTRO-NAFLD-OLE), läuft derzeit.

Die Patienten der 52-wöchigen Phase-3-Studie MAESTRO-NAFLD-1 wurden im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert, um einmal täglich Resmetirom 80 mg, Resmetirom 100 mg, Placebo in doppelblinden Armen oder Resmetirom 100 mg in einem offenen Arm zu erhalten. MAESTRO-NAFLD-1 beinhaltete (im Gegensatz zu MAESTRO-NASH) keine Leberbiopsie und stellt eine oreal-lifeo NASH-Studie dar. Bei Patienten mit 3 metabolischen Risikofaktoren wurde NASH oder NAFLD durch eine Leberbiopsie oder nichtinvasive Techniken nachgewiesen.

MAESTRO-NAFLD-1 wurde entwickelt, um mit Hilfe nicht-invasiver Messungen zusätzliche Sicherheitsinformationen zur Unterstützung der NASH-Indikation zu gewinnen und zusätzliche Daten zu klinisch relevanten sekundären Wirksamkeitsendpunkten zu liefern, um den potenziellen klinischen Nutzen von Resmetirom bei kardiovaskulären und leberbezogenen Endpunkten besser zu charakterisieren. Der primäre Sicherheitsendpunkt und mehrere wichtige sekundäre Endpunkte wurden erreicht, darunter die Senkung von LDL-C, Apolipoprotein B und Triglyceriden sowie die Verringerung von Leberfett, bestimmt durch MRI-PDFF. Weitere sekundäre und explorative Endpunkte wurden untersucht, darunter die Verringerung von Leberenzymen, FibroScan- und MRE-Scores sowie andere NASH-Biomarker.

Die Daten des 52-wöchigen ersten 1.000-Patienten-Teils von MAESTRO-NASH werden zusammen mit den Daten von MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE, Phase 2 und Phase 1, einschließlich der Sicherheitsparameter, die Grundlage für einen potenziellen Subpart-H-Antrag bei der FDA zur beschleunigten Zulassung von Resmetirom zur Behandlung von NASH bilden.