PureTech Health plc gab die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie mit gesunden älteren Erwachsenen bekannt, die zeigen, dass etwa 50 % weniger Probanden, die mit PureTechs LYT-100 (Deupirfenidon) behandelt wurden, gastrointestinale (Magen-Darm-) Nebenwirkungen aufwiesen als Probanden, die mit Pirfenidon behandelt wurden (17,4 % vs. 34,0 %). Pirfenidon ist von der US-Arzneimittelbehörde FDA für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) zugelassen, einer seltenen Krankheit, die chronisch und fortschreitend ist und zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität führt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse, zusätzlicher Daten aus PureTechs robustem klinischen Programm für LYT-100 und der jüngsten Rückmeldungen der Aufsichtsbehörden beabsichtigt das Unternehmen, LYT-100 in die späte Phase der klinischen Entwicklung für die Behandlung von IPF zu bringen, beginnend mit einer Dosisfindungsstudie, die eine sechsmonatige Behandlung mit LYT-100 untersucht und in der ersten Jahreshälfte 2022 beginnen soll. PureTech ist der Ansicht, dass die Ergebnisse dieser Studie zusammen mit einer Phase-3-Studie als Grundlage für die Zulassung in den USA dienen könnten. LYT-100 ist eine selektiv deuterierte Form von Pirfenidon, die so konzipiert ist, dass sie die wirksame und klinisch validierte antifibrotische und entzündungshemmende Aktivität von Pirfenidon mit einem differenzierten pharmakokinetischen Profil beibehält, das sich in einer günstigen Verträglichkeit niederschlägt, wie Daten aus mehreren klinischen Studien am Menschen zeigen. Pirfenidon ist neben Nintedanib eine der beiden Standardtherapien, die für IPF zugelassen sind. Beide sind zwar wirksam, aber mit erheblichen gastrointestinalen Verträglichkeitsproblemen verbunden.1,2 Verträglichkeitsprobleme im Zusammenhang mit Pirfenidon führen zu Behandlungsabbrüchen und/oder Dosisreduzierungen unter die von der FDA zugelassene Dosis von 801 mg dreimal täglich (TID), wodurch die Wirksamkeit bei Patienten mit IPF eingeschränkt wird. Die doppelblinde, randomisierte Crossover-Studie untersuchte die Verträglichkeit von LYT-100 550 mg TID im Vergleich zu Pirfenidon 801 mg TID bei 49 gesunden älteren Erwachsenen im Alter von 60-79 Jahren, einer Altersgruppe, die der IPF-Patientenpopulation entspricht. Die in dieser Studie verwendete Dosis von LYT-100 wurde auf der Grundlage von pharmakokinetischen (PK) und Modellierungsdaten aus früheren Studien ausgewählt, die zusammengenommen darauf hindeuten, dass 550 mg TID zu ähnlichen Expositionswerten führen wie 801 mg TID Pirfenidon. Die Studie zeigte, dass bei 38 % weniger Probanden, die mit LYT-100 behandelt wurden, irgendwelche unerwünschten Wirkungen auftraten als bei denen, die mit Pirfenidon behandelt wurden (30,4 % vs. 48,9 %). Darüber hinaus traten unter LYT-100 im Vergleich zu Pirfenidon (17,4 % vs. 34,0 %) etwa 50 % weniger Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Magen-Darm-Trakt auf, vor allem Übelkeit (15,2 % unter LYT-100 vs. 29,8 % unter Pirfenidon), die bei Pirfenidon am häufigsten auftritt. In der Studie wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gemeldet, und es gab in beiden Gruppen jeweils einen Abbruch der Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung. Obwohl diese Studie keine statistische Signifikanz zeigt, liefert sie Beweise dafür, dass LYT-100 das Potenzial hat, einen wichtigen Verträglichkeitsvorteil gegenüber Pirfenidon zu bieten, und trägt dazu bei, PureTechs Entwicklungspläne für diesen therapeutischen Kandidaten bei IPF zu informieren. Auf der Grundlage der bisher gewonnenen Daten und der Gespräche mit der FDA plant PureTech ein gestrafftes Entwicklungsprogramm für LYT-100 bei IPF, bei dem die Effizienz des 505(b)(2)-Prozesses genutzt werden soll. In die Dosisfindungsstudie, die voraussichtlich in der ersten Jahreshälfte 2022 beginnen wird, sollen etwa 250 therapienaive Patienten aufgenommen werden, um die Wirksamkeit von LYT-100 im Vergleich zu Placebo zu untersuchen und die relative Verträglichkeit und Wirksamkeit von Pirfenidon zu vergleichen. In der geplanten Studie wird die TID-Dosierung von LYT-100 zu den Mahlzeiten untersucht. Das TID-Schema soll die maximale Wirkstoffkonzentration (Cmax) reduzieren, von der bekannt ist, dass sie bei Pirfenidon mit gastrointestinalen Nebenwirkungen korreliert, und gleichzeitig die gleiche oder eine höhere systemische Gesamtexposition (AUC) als bei Pirfenidon gewährleisten. Vorbehaltlich positiver klinischer und behördlicher Rückmeldungen wird das Programm in eine Phase-3-Studie übergehen.