Redx Pharma Plc gab auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology Gastrointestinal Cancers (ESMO GI) Daten aus allen klinischen Phase-2-Studienmodulen von Zamaporvint (RXC004) bekannt, einem potenten, selektiven, oral wirksamen Porcupin-Inhibitor, der für Wnt-Liganden-abhängige, schwer zu behandelnde GI-Krebsarten entwickelt wird. Diese Daten stammten aus kleinen, nach Signalen suchenden Patientenkohorten in der PORCUPINE-Studie, in der genetisch ausgewählte Patienten (Untergruppe RNF43_mutant/RSPO-Fusion) mit mikrosatellitenstabilem metastasiertem Darmkrebs (MSS mCRC) als Monotherapie und in Kombination mit Anti-PD-1 untersucht wurden (NCT04907539); und die PORCUPINE2-Studie zur Untersuchung von Gallengangskrebs (BTC) bei allen Patienten als Monotherapie und in Kombination mit Anti-PD-1 sowie bei genetisch selektiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs als Monotherapie (NCT04907851). Zamaporvint hat sich als verträgliches Sicherheitsprofil erwiesen und ist der erste Porcupine-Inhibitor, der in dieser schwer zu behandelnden RNF43/RSPO-Patientenuntergruppe Wirksamkeit zeigt.

Das partielle Ansprechen, das bei etwa 30% (2/7) der genetisch ausgewählten Patienten in Kombination mit Nivolumab im PORCUPINE MSS mCRC-Modul beobachtet wurde, ist ermutigend für eine Patientenpopulation in der Spätphase der Behandlung, die zuvor im Median zwei vorherige Therapielinien erhalten hat und bei der Anti-PD-1 allein nicht wirksam ist. Dies deutet auf ein Aktivitätsniveau hin, das potenziell besser ist als die späte Standardtherapie in dieser Situation. Darüber hinaus liegt die Krankheitskontrollrate nach 16 Wochen bei 57% (4/7) und damit höher als bei der Zamaporvint-Monotherapie mit 15% (2/13). Dies deutet darauf hin, dass Zamaporvint in Kombination mit einer Immun-Checkpoint-Inhibition zu dauerhaften Wirksamkeitsergebnissen führen kann.

In Übereinstimmung damit wurden robuste metabolische (FDG-PET) und molekulare (ctDNA) Reaktionen bei allen Patienten beobachtet, die nach der Behandlung mit Zamaporvint mit oder ohne Nivolumab eine Krankheitskontrolle (partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung) erreichten. Die Ergebnisse der PORCUPINE2-Studie zeigten auch einen gewissen dauerhaften klinischen Nutzen im BTC-Modul in einer All-Comers (unselektierten) Patientengruppe, wenn auch auf einem niedrigeren Niveau als bei genetisch selektiertem MSS mCRC. In der Kohorte der RNF43-mutierten Patienten mit duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) wurde zwar ein partielles Ansprechen im Monotherapiemodul beobachtet, aber die Teilnehmerzahlen in der vorliegenden Studie sind zu gering, um eine Aussage über die Wirksamkeit treffen zu können.

Es sind jedoch weitere Studien in dieser Indikation geplant, die von Prüfärzten finanziert werden. Sowohl in der PORCUPINE- als auch in der PORCUPINE2-Studie erhielten alle Patienten prophylaktisch Denosumab, wodurch behandlungsbedingte Knocheneffekte - eine bekannte Wirkung der Wnt-Hemmung - erfolgreich verhindert wurden. Insgesamt zeigen die Daten aus diesen Studien zur Signalsuche eine erhöhte Aktivität von Zamaporvint in der RNF43/RSPO MSS-Untergruppe von GI-Krebs.

Darüber hinaus unterstützen sie die klinische Entwicklung in dieser Untergruppe in Kombination mit Anti-PD-1, wo sie eine aufregende Möglichkeit für die Hemmung des Wnt-Signalwegs durch Zamaporvint sehen, die angeborene Anti-PD-1-Resistenz umzukehren. Andere rationale Kombinationsmöglichkeiten von Zamaporvint zur Verbesserung des Patientennutzens, wie z.B. mit Chemotherapien in der Frühphase oder mit EGFR/MAPK-Signalweg-Inhibitoren, bestehen auch in breiteren Patientenpopulationen von GI-Krebs. Redx sucht einen Partner, der die laufende klinische Entwicklung unterstützt.