Intellia Therapeutics, Inc. und Regeneron Pharmaceuticals, Inc. gaben weitere positive Zwischenergebnisse einer laufenden Phase-1-Studie zu ihrem führenden in vivo Genome Editing-Kandidaten NTLA-2001 bekannt, der als Einzeldosis-Therapie für Transthyretin (ATTR)-Amyloidose entwickelt wird. Die Daten wurden in einer mündlichen Präsentation auf dem European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress™ 2022, der vom 22. bis 26. Juni in London stattfand, vorgestellt. Die Präsentation umfasste erweiterte Nachbeobachtungsdaten von 15 Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTRv-PN), die im Rahmen von Teil 1 der Studie in vier aufsteigenden Dosiskohorten behandelt wurden.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Senkung des Serum-Transthyretins (TTR) bis zum letzten gemessenen Zeitpunkt der laufenden Beobachtung anhaltend war. Diese Daten unterstützen die weitere Entwicklung von NTLA-2001 als potenzielle einmalige Behandlung zur dauerhaften Inaktivierung des TTR-Gens und zur Reduzierung des krankheitsverursachenden Proteins. Bei der höchsten untersuchten Dosis führte die Behandlung mit NTLA-2001 in einer Dosierung von 1,0 mg/kg bei allen sechs behandelten Patienten zu einer durchschnittlichen Senkung des TTR-Serums um 93% und einer maximalen Senkung um 98% bis zum 28.

Die nun vorliegenden Langzeitdaten zeigen, dass diese starken Senkungen auch nach sechs Monaten noch anhielten, mit einer beobachteten mittleren Senkung von 93%. Darüber hinaus haben drei Patienten in der Kohorte mit einer Dosis von 1,0 mg/kg neun Monate Nachbeobachtungszeit ohne Anzeichen eines Rückgangs der TTR-Senkung nach einer Einzeldosis erreicht. In der Kohorte mit einer Dosis von 0,7 mg/kg blieb die am 28. Tag beobachtete durchschnittliche Senkung der Serum-TTR um 86% auch nach sechs Monaten erhalten.

In den Kohorten mit einer Dosis von 0,1 und 0,3 mg/kg haben die Patienten nun eine Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten erreicht, und es wurde weiterhin ein dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung beobachtet. Bemerkenswert ist, dass die Patienten in der 0,3 mg/kg-Kohorte nach 12 Monaten eine durchschnittliche Senkung der Serum-TTR um 89% aufrechterhalten konnten. In allen vier Dosisstufen wurde NTLA-2001 während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten) allgemein gut vertragen.

Die meisten unerwünschten Ereignisse waren von geringem Schweregrad. 73% (n = 11) der Patienten berichteten über einen maximalen Schweregrad von Grad 1 der unerwünschten Ereignisse. Ein einziges möglicherweise damit zusammenhängendes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, Erbrechen (Grad 3), wurde bei einem Patienten mit gleichzeitiger Gastroparese in der Dosisgruppe von 1,0 mg/kg gemeldet. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen gehörten Kopfschmerzen, infusionsbedingte Reaktionen, Rückenschmerzen, Hautausschlag und Übelkeit. Alle infusionsbedingten Reaktionen wurden als leicht eingestuft und lösten sich ohne klinische Folgen auf.

Das in Teil 1 beobachtete Sicherheits- und Aktivitätsprofil von NTLA-2001 deutet darauf hin, dass NTLA-2001 ein günstiges therapeutisches Fenster aufweist. Diese Daten in Verbindung mit pharmakokinetischen Modellierungs- und Simulationsdaten sprechen für die Verwendung einer festen Dosis von 80 mg in Teil 2, von der man annimmt, dass sie zu ähnlichen Expositionen führt wie die Dosis von 1,0 mg/kg. Die Dosierung in Teil 2, der Einmaldosis-Erweiterungskohorte des Polyneuropathie-Arms, ist noch nicht abgeschlossen.

In der Phase-1-Studie, die von Intellia als federführendem Unternehmen für die Entwicklung und Vermarktung des Programms im Rahmen einer Multi-Target-Kooperation mit Regeneron durchgeführt wird, wird NTLA-2001 bei Patienten mit entweder ATTRv-PN oder ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) untersucht. Der Kardiomyopathie-Arm, in dem NTLA-2001 bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse I-III der New York Heart Association (NYHA) untersucht wird, ist noch nicht abgeschlossen. Die Unternehmen planen, in der zweiten Hälfte des Jahres 2022 die ersten Zwischenergebnisse aus dem Kardiomyopathie-Arm vorzulegen.

Die Rekrutierung der ATTRv-PN- und ATTR-CM-Patientenpopulationen wird voraussichtlich im Jahr 2022 abgeschlossen sein.