Revolution Medicines, Inc. berichtete über Fortschritte in seiner Pipeline von zielgerichteten Therapeutika, die sein RAS(ON)-Inhibitor- und RAS-Companion-Inhibitor-Portfolio umfassen. Diese Aktualisierungen wurden in einer Unternehmenspräsentation von Mark A. Goldsmith, M.D., Ph.D., dem Chief Executive Officer und Chairman des Unternehmens, auf der 40. jährlichen J.P. Morgan Healthcare Conference bekannt gegeben. RAS(ON)-Hemmer: Im Mittelpunkt dieser Präsentation stellte Dr. Goldsmith aktuelle Informationen über das wachsende Portfolio innovativer RAS(ON)-Hemmer des Unternehmens vor. Das Unternehmen ist auf dem besten Weg, in der ersten Jahreshälfte 2022 IND-Anträge (Investigational New Drug) für seine beiden am weitesten fortgeschrittenen RAS(ON)-Inhibitoren, RMC-6236 (RASMULTI) und RMC-6291 (KRASG12C), einzureichen, die beide attraktive präklinische Profile einschließlich starker Anti-Tumor-Aktivität gezeigt haben. Dr. Goldsmith stellte außerdem zwei neue mutantenselektive RAS(ON)-Inhibitoren vor, die Revolution Medicines in die IND-Entwicklung überführt hat. RMC-9805 ist ein oraler, mutantenselektiver, kovalenter Inhibitor von KRASG12D, dem primären Tumortreiber bei jährlich mehr als 50.000 neuen Patienten mit Darm-, Bauchspeicheldrüsen- oder Lungenkrebs in den Vereinigten Staaten. Die Bewertung in präklinischen In-vivo-Krebsmodellen hat gezeigt, dass RMC-9805 das beste Potenzial seiner Klasse hat, und das Unternehmen beabsichtigt, in der ersten Hälfte des Jahres 2023 einen IND-Antrag einzureichen. RMC-8839 ist ein oraler, mutantenselektiver, kovalenter Inhibitor von KRASG13C. Revolution Medicines ist der Ansicht, dass RMC-8839 der erste Wirkstoff ist, der direkt auf KRASG13C abzielt, ein wichtiges therapeutisches Ziel vor allem für Lungen- und ausgewählte Darmkrebspatienten, für die es derzeit keine zielgerichteten RAS-Medikamente gibt. Dieser erste Entwicklungskandidat seiner Klasse hat in vivo-Krebsmodellen ein starkes Ansprechen auf den Tumor gezeigt, und das Unternehmen beabsichtigt, in der zweiten Jahreshälfte 2023 einen IND-Antrag einzureichen. Zusätzlich zu den vier RAS(ON)-Inhibitoren, die sich in der Entwicklungsphase befinden, gab das Unternehmen bekannt, dass es laufende Forschungsprogramme hat, die zusätzliche mutantenselektive Verbindungen für verschiedene Krebsmutationen an den RAS-Hotspots G12, G13 und Q61 verfolgen, mit dem Ziel, einen fünften Entwicklungskandidaten in der zweiten Hälfte des Jahres 2022 zu nominieren. RAS-Begleitinhibitoren: Dr. Goldsmith informierte auch über die neuesten Entwicklungen bei den führenden RAS Companion Inhibitors des Unternehmens, die sich im klinischen Stadium befinden: RMC-4630, der SHP2-Inhibitor des Unternehmens, und RMC-5552, der potente, selektive Inhibitor von mTORC1 des Unternehmens. Der erste Patient wurde in RMC-4630-03, einer globalen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von RMC-4630 in Kombination mit Lumakras (Sotorasib), Amgens KRASG12C-Inhibitor, bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, behandelt. Revolution Medicines sponsert die RMC-4630-03-Studie im Rahmen seiner globalen Partnerschaft mit Sanofi und führt die Studie in Zusammenarbeit mit Amgen durch, das Sotorasib an die Studienzentren in aller Welt liefert. Der erste Patient wurde am Sarah Cannon Research Institute in Nashville, Tennessee, von der Studienleiterin Melissa Johnson, M.D., Direktorin des Lungenkrebsforschungsprogramms, aufgenommen und behandelt. Das Unternehmen berichtete außerdem über erste Ergebnisse aus dem laufenden Dosissteigerungsprogramm seiner klinischen Phase-1/1b-Studie mit RMC-5552, einschließlich vorläufiger Belege für eine klinische Aktivität bei fortgeschrittenen Tumoren mit Mutationen, die mit einer hyperaktiven mTORC1-Signalübertragung einhergehen. Bei allen vier Patienten, die mit 6 mg pro Woche behandelt wurden, konnte die Krankheit unter Kontrolle gebracht werden. Bei einem Patienten wurde ein partielles Ansprechen mit einem Rückgang von 63 % gegenüber dem Ausgangswert bestätigt, bei den anderen drei Patienten blieb die Krankheit stabil. Eine strategische Priorität ist die Evaluierung von RMC-5552 in Kombination mit RAS(ON)-Inhibitoren bei Patienten, die sowohl RAS- als auch mTOR-Signalweg-Mutationen tragen, was etwa 30.000 neuen Patienten pro Jahr in den Vereinigten Staaten entspricht.