Applied Genetic Technologies Corporation hat aktualisierte pädiatrische Zwischenergebnisse nach drei Monaten und zusätzliche Sicherheitsergebnisse für Erwachsene bis zu 24 Monaten aus der laufenden Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie von AGTC-401 vorgelegt. AGTC-401 ist eine rekombinante Gentherapie auf Basis von AAV-Viren, die auf Mutationen im CNGB3-Gen bei Patienten mit Achromatopsie (ACHMB3) abzielt. Die Daten von sieben pädiatrischen Patienten untermauern die zuvor gemeldeten Ergebnisse der mit AGTC-401 behandelten Erwachsenen, die eine ermutigende biologische Aktivität und ein günstiges Sicherheitsprofil zeigten. Es gab keine neuen vermuteten unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen (SUSARs), und bei den drei zuvor gemeldeten SUSARs bessert sich die Entzündung unter Steroidbehandlung weiter. Auf der Grundlage der Gesamtheit der bisher an 31 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten gewonnenen ACHMB3-Daten plant AGTC, die klinische Entwicklung von AGTC-401 vorbehaltlich der Rücksprache mit der US-Arzneimittelbehörde (FDA) bei einem End-of-Phase-2-Treffen (EOP2) im ersten Halbjahr 2022 voranzutreiben. Das Unternehmen meldete außerdem aktualisierte Ergebnisse einer parallelen Studie zu AGTC-402, die auf CNGA3-Mutationen bei Patienten mit Achromatopsie abzielt, die mit den zuvor gemeldeten Ergebnissen bei Erwachsenen übereinstimmen, keinen Hinweis auf klinische Verbesserungen liefern und die weitere klinische Entwicklung nicht unterstützen. Die meisten Patienten mit CNGA3-Mutationen exprimieren ein mutiertes Protein, das bei Patienten mit CNGB3-Mutationen typischerweise nicht vorkommt, was nach Ansicht des Unternehmens die Ergebnisse bei Patienten, die AGTC-402 erhielten, beeinflusst haben könnte. AGTC wird die ACHMA3-Patienten weiterhin beobachten, um die Langzeitsicherheit zu gewährleisten. In der Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie von AGTC-401 bei ACHMB3-Patienten wurden insgesamt 21 Erwachsene in fünf Gruppen mit einer 100-fachen Dosis behandelt, und insgesamt zehn pädiatrische Patienten wurden in den drei höchsten Dosisgruppen behandelt. Das primäre Ziel jeder klinischen Phase1/2-Studie ist es, eine gut verträgliche Dosis zu ermitteln, die den Patienten einen klinischen Nutzen bringt. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass die bisherigen Daten belegen, dass die Dosis von 1,1E+12vg/ml gut verträglich ist und sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten einen klinischen Nutzen bringt. Wie bereits berichtet, führte die Behandlung mit den höchsten Dosen von AGTC-401 bzw. AGTC-402 in den Studien ACHMB3 und ACHMA3 zu drei Fällen schwerer Augenentzündungen bei pädiatrischen Patienten, die als SUSARs gemeldet wurden. Es wurden keine neuen zusätzlichen SUSARs gemeldet, und die Entzündung in allen zuvor gemeldeten SUSARs verbesserte sich mit einem angepassten Steroidschema. Zwei SUSARs (einer bei ACHMA3 und einer bei ACHMB3) sind seither vollständig abgeklungen, und einer (ACHMA3) bildet sich weiterhin zurück, wobei die bestkorrigierte Sehschärfe bei allen drei Patienten wieder den Ausgangswert erreicht. Die sekundären Ergebnisse zur Bewertung der Wirksamkeit wurden mit Hilfe von Standard-Sehtests wie der Perimetrie ermittelt. Das Unternehmen definierte zwei pädiatrische Patienten (17 und 7 Jahre alt) in der 1,1E+12 vg/mL-Dosisgruppe als Responder auf der Grundlage von Verbesserungen der visuellen Sensibilität. Von den drei Erwachsenen und vier Kindern (insgesamt n=7) in der 1,1E+12 vg/ml-Dosisgruppe sind also vier (>50%) Responder in Bezug auf die visuelle Sensitivität. Diese Patienten wiesen auch eine Verbesserung der Lebensqualität auf, die anhand einer speziell für Patienten mit Achromatopsie entwickelten Umfrage über die von den Patienten berichteten Ergebnisse gemessen wurde. Die beiden anderen pädiatrischen Patienten in der 1,1E+12 vg/mL-Dosisgruppe und drei pädiatrische Patienten im Alter von 7 Jahren und jünger in der 3E+12vg/mL-Dosisgruppe (insgesamt n=5) konnten sich nicht ausreichend konzentrieren und die Tests zur visuellen Sensitivität nicht konsequent durchführen. Ähnlich wie bei anderen Studien, bei denen die Endpunkte für kleine Kinder angepasst werden, plant AGTC eine enge Zusammenarbeit mit Klinikern und Aufsichtsbehörden, um mögliche Anpassungen für jüngere Patienten bei den Tests zur visuellen Empfindlichkeit zu entwickeln. Das Unternehmen arbeitet derzeit an einem EOP2-Besprechungspaket für die FDA und rechnet mit einer Rückmeldung in der ersten Hälfte des Jahres 2022. In Abhängigkeit von diesen Gesprächen mit der FDA plant das Unternehmen, die nächste Phase der klinischen Entwicklung von AGTC-401 einzuleiten. Das klinische Programm wird auf dem günstigen Nutzen-Risiko-Profil der 1,1E+12 vg/mL-Dosis basieren, die bei allen Patienten ein allgemein sicheres und gut verträgliches Sicherheitsprofil aufwies und Anzeichen für ein biologisches Ansprechen anhand von Verbesserungen der visuellen Sensitivität und anderer Messgrößen der Sehfunktion zeigte.