Gilead Sciences, Inc. und Arcus Biosciences, Inc. gaben neue Daten der Kohorte B von ARC-9 bekannt, einer Phase-1b/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Etrumadenant, einem dualen A2a/b-Adenosinrezeptor-Antagonisten, plus dem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper Zimberelimab, FOLFOX-Chemotherapie und Bevacizumab (EZFB) bei der Drittlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs (mCRC). Diese Ergebnisse werden am 2. Juni 2024 auf der Jahrestagung 2024 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) von Zev A. Wainberg, M.D., MSc, Co-Direktor des GI-Onkologie-Programms an der University of California Los Angeles und leitender Prüfarzt der ARC-9-Studie, vorgestellt (Abstract 3508). In Kohorte B der ARC-9-Studie wurden 112 Patienten mit vergleichbaren Ausgangscharakteristika in zwei Arme randomisiert: EZFB oder Regorafenib.

Zum Zeitpunkt der Datenerfassung (13. November 2023) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 20,4 Monate. Die Ausgangscharakteristika der Patienten waren vergleichbar mit denen von Patienten in der Drittlinientherapie, die mit Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Therapien bei mCRC fortgeschritten sind. OS und PFS waren in der EZFB-Gruppe im Vergleich zu Regorafenib durchweg länger, und zwar in allen analysierten Untergruppen, auch bei Patienten mit Lebermetastasen.

Das EZFB-Regime wies ein Sicherheitsprofil auf, das mit den bisher bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Moleküle übereinstimmte, ohne unerwartete Toxizitäten. Bei einem höheren Prozentsatz der mit Regorafenib behandelten Patienten (17%) trat ein unerwünschtes Ereignis (TEAE) auf, das zum Absetzen aller Studienmedikamente führte, als bei den mit EZFB behandelten Patienten (5%). Bei einem geringeren Prozentsatz der Patienten traten TEAEs des Grades =3 auf, die auf Etrumadenant oder Zimberelimab zurückzuführen waren, als bei Regorafenib (23,0% gegenüber 25,7%).

Etrumadenant und Zimberelimab sind Prüfpräparate. Weder Gilead noch Arcus haben von einer Aufsichtsbehörde eine Zulassung für die Verwendung dieser Moleküle erhalten, und ihre Sicherheit und Wirksamkeit für die Behandlung von Darmkrebs ist nicht erwiesen. Über die ARC-9-Studie: ARC-9 (NCT04660812) ist eine Phase-1b/2-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Etrumadenant (E), einem dualen A2a/A2b-Adenosinrezeptor-Antagonisten, plus dem Anti-PD-1-Antikörper Zimberelimab (Z), FOLFOX und Bevacizumab (falls nicht kontraindiziert) in drei Kohorten von Patienten mit mCRC untersucht wird.

Der primäre Endpunkt ist das PFS nach RECIST 1.1, und das OS ist ein wichtiger sekundärer Endpunkt. In Kohorte B wurden Patienten eingeschlossen, die zuvor eine Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapie in Kombination mit einer Anti-VEGF (R)-Therapie oder Anti-EGFR-Therapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf das Etrumadenant plus Zimberelimab-Regime randomisiert: E (150 mg oral [PO] einmal täglich [QD]) + Z (240 mg intravenös [IV] einmal alle 2 Wochen [Q2W]) + mFOLFOX-6 + Bevacizumab (5 mg/kg IV Q2W), oder Regorafenib (verabreicht in einer Anfangsdosis von 80 mg/Tag in der ersten Woche, gefolgt von einer Dosiseskalation von 40 mg pro Woche auf 120 mg/Tag in der zweiten Woche und 160 mg/Tag in der dritten Woche während des Zyklus 1, gefolgt von 160 mg/Tag an den Tagen 1-21 jedes nachfolgenden 28-tägigen Zyklus).

Patienten, bei denen unter Regorafenib eine Progression auftrat, konnten auf das Etrumadenant plus Zimberelimab-Regime umgestellt werden. ARC-9 ist eine Multi-Kohorten-Studie für mCRC, einschließlich Kohorte A, an der Patienten teilnahmen, die zuvor eine Progression unter FOLFOX/FOLFIRI in Kombination mit Anti-VEGF(R) oder Anti-EGFR erreicht hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf die Behandlung mit Etrumadenant plus Zimberelimab oder FOLFOX-6 + Bevacizumab randomisiert.

Die Daten aus Kohorte A werden vorgestellt, sobald sie ausgereift sind. Über Etrumadenant: Etrumadenant ist ein niedermolekularer, selektiver dualer Antagonist der A2a- und A2b-Rezeptoren, der die Adenosin-vermittelte Immunsuppression verhindern soll. Adenosin entfaltet seine immunsuppressive Wirkung in der Mikroumgebung des Tumors, indem es Adenosin-spezifische Rezeptoren bindet und aktiviert, die auf der Oberfläche von in den Tumor eindringenden Immunzellen exprimiert werden und Krebszellen dabei helfen können, sich der Antitumor-Immunität des Wirts zu entziehen.

Sobald Etrumadenant an die A2a- und A2b-Rezeptoren bindet und die immunsuppressive Wirkung von Adenosin blockiert, kann die Aktivierung von Antitumor-Immunzellen wiederhergestellt werden, was zum Absterben der Tumorzellen führen könnte. Etrumadenant wird in Kombination mit anderen Krebsimmuntherapien, einschließlich des monoklonalen Fc-silenten Anti-TIGIT-Antikörpers Domvanalimab und des monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpers Zimberelimab, bei bestimmten Arten von nicht-kleinzelligem Lungen- und Darmkrebs untersucht. Über Zimberelimab: Zimberelimab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das programmierte Zelltodprotein-1 (PD-1), der PD-1 bindet, mit dem Ziel, die Antitumoraktivität von T-Zellen wiederherzustellen.

Zimberelimab hat eine hohe Affinität, Selektivität und Wirksamkeit bei verschiedenen Tumorarten gezeigt. Zimberelimab wird in den USA und weltweit als grundlegende Anti-PD-1-Behandlungsoption in mehreren laufenden und geplanten frühen und späten klinischen Studien in Kombination mit anderen Immuntherapien untersucht, darunter der monoklonale Fc-silente Anti-TIGIT-Antikörper Domvanalimab und der A2a/A2b-Adenosinrezeptor-Antagonist Etrumadenant. Guangzhou Gloria Biosciences Co.

Ltd., das die Vermarktungsrechte für Zimberelimab im Großraum China hält, hat die Zulassung für Zimberelimab zur Behandlung von rezidivierendem oder metastasierendem Gebärmutterhalskrebs und für das rezidivierende oder refraktäre klassische Hodgkin-Lymphom erhalten. Zimberelimab ist weder in den USA noch in anderen Regionen außerhalb Chinas zugelassen. Gloria führt seine Entwicklungs- und Vermarktungsaktivitäten unabhängig von Arcus und Gilead durch.