Arvinas, Inc. und Pfizer Inc. gaben aktualisierte klinische Daten aus einer Phase-1b-Kombinationskohorte bekannt, in der Vepdegestrant, ein oral verabreichter PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC®) Östrogenrezeptor (ER)-Abbauer, in Kombination mit Palbociclib (IBRANCE®) untersucht wurde. Nach sechs Monaten zusätzlicher Nachbeobachtung stimmen diese Daten mit den Daten überein, die auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) im Dezember 2023 vorgestellt wurden. Sie zeigen, dass Vepdegestrant plus Palbociclib weiterhin eine ermutigende klinische Aktivität bei stark vorbehandelten Patientinnen mit einem Median von vier Linien einer vorherigen Therapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ER-positivem (ER+)/humanem epidermalen Wachstumsfaktor 2 (HER2)-negativem (ER+/HER2-) Brustkrebs zeigt. Diese aktualisierten Daten wurden auf dem Jahreskongress 2024 der European Society for Medical Oncology (ESMO) für Brustkrebs vorgestellt.

Vepdegestrant ist ein PROTAC ER-Degradator, der das natürliche Proteinabbausystem des Körpers nutzen soll, um den Östrogenrezeptor gezielt anzugreifen und abzubauen. Vepdegestrant wird gemeinsam von Arvinas und Pfizer entwickelt und wird als Monotherapie in der Zweitlinienbehandlung in der laufenden Phase-3-Studie VERITAC-2 und in der Erstlinienbehandlung in Kombination mit Palbociclib in der laufenden Studieneinleitungskohorte der Phase-3-Studie VERITAC-3 untersucht. Die Phase-1b-Kohorte der ARV-471-mBC-101-Studie (NCT04072952) soll die Sicherheit, Verträglichkeit und Anti-Tumor-Aktivität von Vepdegestrant in Kombination mit Palbociclib bei 46 Patientinnen mit stark vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+/HER2- Brustkrebs untersuchen.

Die Patientinnen in der Studie hatten im Durchschnitt vier vorangegangene Therapien erhalten (im metastasierten Stadium im Durchschnitt drei). 87% waren zuvor mit einem Cyclin-abhängigen Kinase 4 und 6 (CDK4/6)-Inhibitor behandelt worden, 80% waren zuvor mit Fulvestrant behandelt worden und 78% hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten, davon 48% im metastasierten Stadium. Die Patientinnen wurden einmal täglich mit oralen Dosen von Vepdegestrant in einer Dosierung von 180 mg (n=2), der empfohlenen Phase-3-Dosierung (RP3D) von 200 mg (n=21), 400 mg (n=3) oder 500 mg (n=20) plus 125 mg Palbociclib behandelt, das einmal täglich 21 Tage lang oral verabreicht wurde, gefolgt von sieben behandlungsfreien Tagen in 28-tägigen Zyklen. Die ersten Daten wurden auf der SABCS 2023 vorgestellt, basierend auf einem Stichtag am 6. Juni 2023.

Nach sechs Monaten zusätzlicher Nachbeobachtung mit einem Datenschnitt am 18. Dezember 2023 zeigen die aktualisierten Daten der Studie weiterhin eine ermutigende klinische Nutzenrate, eine objektive Ansprechrate und ein progressionsfreies Überleben sowie ein konsistentes Sicherheitsprofil, wie bereits auf dem SABCS 2023 berichtet. Die Daten wurden auf dem ESMO-Jahreskongress 2024 für Brustkrebs vorgestellt: Klinische Nutzensrate (CBR): Die CBR, definiert als die Rate des bestätigten vollständigen Ansprechens, teilweisen Ansprechens oder stabilen Krankheitsverlaufs =24 Wochen über alle Dosisstufen (n = 46), betrug 63% (95% KI: 47,5 - 76,8), mit einer CBR von 72% bei Patientinnen mit mutiertem ESR1 (n=29; 95% KI: 52,8 - 87,3) und einer CBR von 53% bei Patientinnen mit Wildtyp ESR1 (n=15; 95% KI: 26,6 ? 78,7).

Die CBR bei Patienten in der RP3D-Dosierung von 200 mg (n=21) betrug 67% (95% KI: 43,0 - 85,4) mit einer CBR von 79% bei Patienten mit mutiertem ESR1 (n=14; 95% KI: 49,2 - 95,3) und einer CBR von 43% bei Patienten mit Wildtyp ESR1 (n=7; 95% KI: 9,9 - 81,6). Objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DOR): Die ORR bei auswertbaren Patienten mit messbarer Erkrankung zu Beginn der Behandlung (n=31) betrug 42% (95% KI: 24,5 - 60,9) mit einer medianen DOR bei 13 Respondern von 14,6 Monaten (95% KI: 9,5 ? nicht erreicht).

Bei der RP3D von 200 mg (n=15) betrug die ORR 53% (95% KI: 25,6 ? 78,7). ORR bei Patienten mit mutiertem ESR1 (n=17): 47% (95% KI: 23,0 - 72,2).

ORR bei der RP3D von 200 mg (n=10): 60% (95% CI: 26,2 - 87,8). ORR bei Patienten mit Wildtyp ESR1 (n=12): 42% (95% CI: 15,2 - 72,3). ORR bei der RP3D von 200 mg (n=5): 40% (95% CI: 5,3 - 85,3).

Progressionsfreies Überleben (PFS): Das mediane PFS (mPFS) auf der Grundlage von 27 (59%) Ereignissen über alle Dosisstufen hinweg betrug 11,2 Monate (95% KI: 8,2 ? 16,5) mit einem mPFS von 13,7 Monaten (95% KI: 8,2 - NR) bei Patienten mit ESR1-Mutation (n=29) und einem mPFS von 11,1 Monaten (95% KI: 2,8 - 19,3) bei Patienten mit Wildtyp ESR1 (n=15). Das mPFS bei Patienten in der RP3D von 200 mg (n=21), basierend auf 12 Ereignissen (57%), betrug 13,9 Monate (95% KI: 8,1 - NR) mit einem mPFS von 13,9 Monaten (95% KI: 8,1 - NR) bei Patienten mit ESR1-Mutation (n=14) und einem mPFS von 11,2 Monaten (95% KI: 1,8 - NR) bei Patienten mit Wildtyp ESR1 (n=7).

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA): Explorative ctDNA-Analysen ergaben eine deutliche Verringerung (mediane Veränderung, -98,9%) der Tumorfraktion nach einem Behandlungszyklus (alle Dosisgruppen) unabhängig vom ESR1-Mutantenstatus und eine robuste Verringerung der ctDNA-Spiegel der ESR1-Mutanten während der Behandlung, die bis Zyklus 7 anhielt (ausgewertet bei Patienten in der 200-mg-Dosiskohorte), wie in der Postersitzung vorgestellt. Sicherheitsprofil: Das Sicherheitsprofil von Vepdegestrant plus Palbociclib entsprach den früheren Berichten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) des Grades 3/4 =10%, Neutropenie (91%) und verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (15%); es wurden keine TRAEs des Grades 5 oder febrile Neutropenie berichtet. Die Mehrzahl der Neutropenie-Ereignisse des Grades 4 trat im ersten Behandlungszyklus auf, und das Auftreten von Neutropenie des Grades 3/4 ging nach einer Dosisreduktion von Palbociclib, wie in der Fachinformation beschrieben, zurück.

Das Sicherheitsprofil von Vepdegestrant in Kombination mit Palbociclib entsprach ansonsten dem Profil von Palbociclib und dem, was in anderen klinischen Studien zu Vepdegestrant beobachtet worden war. Drei von 46 Patienten setzten Palbociclib aufgrund von Neutropenie ab, darunter einer von 21 Patienten, die mit der RP3D von Vepdegestrant (200 mg) plus Palbociclib 125 mg behandelt wurden.