AVROBIO, Inc. gab neue vorläufige pharmakokinetische, pharmakodynamische und klinische Wirksamkeitsdaten bekannt, die eine Stabilisierung oder Umkehrung mehrerer klinisch relevanter Messgrößen bei fünf Patienten mit Morbus Gaucher nach der Verabreichung einer Einzeldosis von AVR-RD-02, einer Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen (HSC), zeigen. Darüber hinaus plant AVROBIO nach positiven Gesprächen mit den Aufsichtsbehörden, in der zweiten Hälfte des Jahres 2023 eine globale, zulassungsrelevante klinische Phase-2/3-Studie für die Gaucher-Krankheit Typ 3 (GD3) zu beginnen. Die Gaucher-Krankheit ist die größte und häufigste lysosomale Störung.

Selbst unter einer Enzymersatztherapie (ERT) - dem derzeitigen Behandlungsstandard - haben Menschen mit Morbus Gaucher Typ 1 (GD1) in der Regel eine verkürzte Lebenserwartung und können unter schwächenden Symptomen leiden, die ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. GD3 ist eine schwerere, fortschreitende Form der Gaucher-Krankheit, die mit weit verbreiteten systemischen Manifestationen einhergeht, die in der Regel nicht auf die Standardbehandlung ansprechen, sowie mit neurologischen Anzeichen und Symptomen. AVR-RD-02 für GD3: Erster pädiatrischer Patient, der mit AVR-RD-02 behandelt wurde: Ein 11-jähriger Patient wurde an der Universität Manchester, Großbritannien, auf der Basis eines benannten Patienten behandelt. Fünfzehn Monate nach der Gentherapie hat sich die periphere Glukozerebrosidase (GCase) Enzymaktivität und die Chitotriosidase im Plasma, ein Marker für aktivierte Makrophagen, normalisiert und die Enzymersatztherapie (ERT) und die Substratreduktionstherapie (SRT) wurden abgesetzt. Dieser Patient war zuvor refraktär gegenüber maximaler und multimodaler medizinischer Therapie, einschließlich ERT, SRT, enteraler Steroide, diätetischer Einschränkungen und intermittierender Albumininfusionen;?

Darüber hinaus entwickelte der Patient bei MRT-Untersuchungen nach der Gentherapie keine neuen Läsionen vor dem Hintergrund sich schnell entwickelnder Läsionen und hatte 15 Monate nach der Gentherapie keine klinisch nachweisbare Veränderung des neurologischen Status oder neue neurologische Manifestationen; die Sicherheitsdaten dieses Patienten zeigen keine unerwünschten Ereignisse (AEs) im Zusammenhang mit dem Arzneimittel. Alle beobachteten Nebenwirkungen standen im Zusammenhang mit der myeloablativen Konditionierung, der Stammzellmobilisierung, der zugrunde liegenden Krankheit oder bereits bestehenden Erkrankungen. AVR-RD-02 für GD1: Klinisch bedeutsame Verringerung der Organomegalie und Verbesserungen der Lyso-Gb1- und Chitotriosidase-Aktivität im Plasma im Vergleich zum Ausgangswert der ERT: Bei allen vier erwachsenen GD1-Patienten in der klinischen Studie von Guard, die bisher mit dem Prüfpräparat AVR-RD-02 infundiert wurden, kam es zu einer anhaltenden Transplantation mit Vektorkopienzahlen (VCN) zwischen 0,54 und 0.86 pro diploidem Genom 14 Wochen bis zwei Jahre nach der Gentherapie und eine Wiederherstellung der GCase-Enzymaktivität sowohl im Plasma als auch in den Leukozyten des peripheren Blutes im normalen Bereich. Der Glucosylsphingosinspiegel (Lyso-Gb1) sank bei allen vier Patienten 12 Wochen bis zwei Jahre nach der Gentherapie um 21% bis 70% (21%, 21%, 30% bzw. 70%) unter die ERT-Ausgangswerte.

Ein nachgeschaltetes Stoffwechselprodukt von Glukozerebrosid, Lyso-Gb1, gilt als empfindlicher und spezifischer Biomarker für die Krankheitsüberwachung. Der Metabolit Chitotriosidase war bei den beiden Patienten mit bisher auswertbaren Proben reduziert, was auf eine Verringerung der Makrophagenaktivierung und Entzündung hinweist. Der Chitotriosidase-Spiegel von Patient 1 hat sich fast vollständig normalisiert und ist von einem Höchstwert von 145,8 µmol/L/h vor der Gentherapiebehandlung auf 42,4 µmol/L/h (=38,1 µmol/L/h gilt als Normalbereich) zwei Jahre nach der Gentherapie gesunken. Bei Patient 2, der vor der Gentherapiebehandlung im Normalbereich lag, sank der Wert noch immer von 24,3 µmol/L/h zu Beginn der Behandlung auf 19,2 µmol/L/h in Woche 52;3 Wichtig ist, dass drei der vier behandelten Patienten eine Verringerung des Leber- und Milzvolumens unter ihrem eigenen ERT-Ausgangswert aufweisen.

Patient 4 ist nach der Gentherapie noch nicht weit genug fortgeschritten, um das Leber- oder Milzvolumen zu messen: Die Daten von Patient 1 zeigen eine klinisch signifikante Verringerung des Lebervolumens um 24% 104 Wochen nach der Gentherapie (der Patient wurde im Kindesalter einer Splenektomie unterzogen); die Daten von Patient 2 zeigen eine klinisch signifikante Verringerung des Lebervolumens um 11% und eine Verringerung des Milzvolumens um 23% 52 Wochen nach der Gentherapie; die Daten von Patient 3 zeigen eine Verringerung des Lebervolumens um 4% und eine Verringerung des Milzvolumens um 19% 26 Wochen nach der Gentherapie; die Sicherheitsdaten der vier Patienten, die bisher behandelt wurden, zeigen keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Arzneimittel. Alle beobachteten Nebenwirkungen standen im Zusammenhang mit der myeloablativen Konditionierung, der Stammzellmobilisierung, der zugrundeliegenden Krankheit oder vorbestehenden Erkrankungen. Die meisten SARs waren leicht oder mittelschwer und klangen ohne klinische Folgen ab.

Darüber hinaus bleiben die Hämoglobin- und Thrombozytenwerte, ein wesentliches Merkmal einer erfolgreichen Behandlung der Gaucher-Krankheit, nach der Gentherapie im normalen Bereich. Die laufende klinische Studie Guard1 (NCT04145037) ist eine multinationale, offene Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des Prüfpräparats AVR-RD-02 bei etwa acht bis 16 Teilnehmern (männlich oder weiblich) im Alter von =18 und =50 Jahren mit einer bestätigten Diagnose von GD1. Planung der allerersten randomisierten kontrollierten klinischen Studie für GD3 im Jahr 2023: Das Unternehmen plant, nach konstruktiven Gesprächen mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der britischen Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in der zweiten Jahreshälfte 2023 eine pädiatrische klinische Studie der Phase 2/3 für das Prüfpräparat AVR-RD-02 in GD3 zu beginnen. Es handelt sich um eine globale, offene, parallel-armige und randomisierte kontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des Prüfpräparats AVR-RD-02. Die Studie wird voraussichtlich etwa 40 GD3-Teilnehmer (männlich oder weiblich) umfassen, die im Verhältnis 1:1 randomisiert werden, um eine HSC-Gentherapie zu erhalten oder weiterhin die Standardtherapie ERT zu erhalten.

Nach dem Beobachtungszeitraum können geeignete Teilnehmer, die eine ERT erhalten haben, in den aktiven Arm wechseln und eine HSC-Gentherapie erhalten. Der geplante primäre Wirksamkeitsendpunkt ist ein neuartiger, mehrdimensionaler Endpunkt, der die systemische und heterogene Natur der Gaucher-Krankheit widerspiegelt, einschließlich Ataxie (Koordinationsstörungen), Atmungsfähigkeit sowie Leber- und Milzvolumen. Ein wichtiges sekundäres Maß für die Wirksamkeit wird die Substratkonzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) untersuchen, die die Auswirkungen der HSC-Gentherapie auf das zentrale Nervensystem widerspiegelt; ? Insgesamt wird erwartet, dass die Daten sowohl aus der Guard1-Studie als auch aus der geplanten globalen klinischen Phase-2/3-Studie mit GD3 die Entwicklung dieser Gentherapie vorantreiben werden? und dabei die ähnliche Pathophysiologie nutzen, die beiden Formen der Gaucher-Krankheit zugrunde liegt.