CalciMedica, Inc. gab bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) den Antrag auf ein neues Prüfpräparat (Investigational New Drug, IND) für den führenden Produktkandidaten Auxora? genehmigt hat. Auxora? ist ein potenter und selektiver niedermolekularer Inhibitor von Orai1-haltigen CRAC-Kanälen, der in einer Phase-2-Studie bei akutem Nierenversagen (AKI) und damit einhergehendem akutem hypoxämischen Atemversagen (AHRF) untersucht werden soll. CalciMedica geht davon aus, dass die Studie mit dem Namen KOURAGE in der ersten Hälfte des Jahres 2024 beginnen wird und Daten im Jahr 2025 erwartet werden. AKI wird je nach dem Grad der Nierenschädigung in die Stufen 1, 2 und 3 eingeteilt.

Bei Vorliegen einer AHRF haben Patienten mit AKI der Stadien 2 und 3, die beide als schwer eingestuft werden, ein 50%iges oder höheres Risiko, während des Krankenhausaufenthalts und in den 90 Tagen nach der Entlassung zu sterben.1 Überlebende einer schweren AKI können eine chronische Nierenerkrankung entwickeln oder zu einer solchen fortschreiten, so dass sie schließlich eine Dialyse benötigen. In den Vereinigten Staaten gibt es etwa 1,1 Millionen Patienten, die an AKI im Stadium 2 und 3 leiden, mehr als die Hälfte von ihnen hat eine damit verbundene AHRF. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien für AKI.

KOURAGE ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der 150 Patienten mit AKI im Stadium 2 und 3 untersucht werden, die an AHRF leiden und Sauerstoff über eine nicht-invasive mechanische Beatmung, eine High-Flow-Nasenkanüle oder eine intermittierende Zwangsbeatmung (IMV) erhalten. Die Patienten werden nach der Klassifizierung des AKI-Stadiums sowie nach der Verwendung von IMV stratifiziert. Die Patienten erhalten entweder eine vierstündige Infusion von Auxora oder Placebo mit 1,25 mL/kg als erste Dosis. Danach erhalten sie Auxora oder Placebo mit 1,0 mL/kg nach 24, 48, 72 und 96 Stunden.

Der primäre Endpunkt der Studie ist die Bewertung der Patienten bis zum 30. Tag, um die Tage zu bestimmen, an denen sie noch leben, ohne Beatmungsgerät und ohne Dialyse. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Gesamtmortalität, die Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und die Inzidenz der Dialysepflicht über einen Zeitraum von 90 Tagen, auch bekannt als MAKE-90 (Major Adverse Kidney Events at 90 days). AKI ist eine häufige Folge einer schweren COVID-19-Pneumonie. In der CARDEA-Studie von CalciMedica, in der Auxora bei Patienten mit schwerer und kritischer COVID-19-Pneumonie untersucht wurde, zeigten die Ergebnisse eine fast 40-prozentige Verringerung der gemeldeten AKI bei mit Auxora behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten.

In einer Post-hoc-Analyse von CARDEA-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) bei der Aufnahme in die Studie wurde das Medikament gut vertragen und es gab einen Überlebensvorteil für die mit Auxora behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten. Biomarker-Analysen von Blutproben, die von über 190 CARDEA-Patienten entnommen wurden, zeigten, dass Auxora das Angiopoietin-1 erhöhte und das Angiopoietin-2 verringerte, was auf eine Stabilisierung des Endothels und das Potenzial zur Behandlung von AKI hindeutet. Schließlich zeigten veröffentlichte Arbeiten anderer, dass erhöhte Serum-IL?17-Spiegel, ein CRAC-Kanal-vermitteltes Zytokin, bei kritisch kranken Patienten mit AKI im Stadium 2 und 3 im Vergleich zu Patienten ohne AKI unterschiedlich erhöht waren, und dass die Erhöhung unabhängig voneinander sowohl mit der Krankenhaussterblichkeit als auch mit langfristigen nachteiligen Ergebnissen verbunden war.

Die ersten präklinischen Studien von CalciMedica in einem Modell der Ischämie/Reperfusionsverletzung (IRI) bei AKI waren ermutigend. Eine einmalige Gabe von Auxora nach einer IRI erhöhte die GFR um 61% und verringerte die Infiltration mononukleärer (entzündlicher) Zellen um 30%. Weitere Details aus dieser Studie und die Ergebnisse der neueren präklinischen Studie von CalciMedica mit mehreren Dosen von Auxora, die über mehrere Tage verabreicht und nach einem größeren Zeitintervall nach der IRI eingeleitet wurden, waren ebenfalls sehr ermutigend und werden auf der 29. internationalen Konferenz für AKI und kontinuierliche Nierenersatztherapie vorgestellt, die vom 12. bis 15. März 2024 in San Diego, Kalifornien, stattfindet.

Der führende klinische Wirkstoff von CalciMedica, Auxora?, ist ein potenter und selektiver niedermolekularer Inhibitor von Orai1-haltigen CRAC-Kanälen, der für den Einsatz bei Patienten mit akuten entzündlichen und immunologischen Erkrankungen entwickelt wird. CRAC-Kanäle sind auf vielen Zelltypen zu finden, darunter Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse, Endothelzellen der Lunge und Zellen des Immunsystems, wo eine abnorme Aktivierung dieser Kanäle eine Schlüsselrolle in der Pathobiologie akuter und chronischer Entzündungssyndrome spielen könnte. Auxora wird derzeit in folgenden Studien untersucht: (i) einer Phase-2b-Studie für akute Pankreatitis (AP) mit begleitendem systemischem Entzündungssyndrom (SIRS), genannt CARPO, (ii) einer von Prüfärzten gesponserten Phase-1/2-Studie namens CRSPA, die bei pädiatrischen Patienten mit Asparaginase-induzierter Pankreastoxizität (AIPT) als Nebenwirkung einer pädiatrischen akuten lymphoblastischen Leukämiebehandlung mit Asparaginase durchgeführt wird, und (iii) eine pharmakodynamische Phase-2-Dosisstudie bei kritischen COVID-19-Patienten, wobei eine Phase-2-Studie bei AKI mit dem Namen KOURAGE voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2024 beginnen wird.

Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien zur Behandlung von AP, AIPT oder AKI. In früheren Studien sprachen die Patienten unabhängig vom Schweregrad oder der Ursache der Erkrankung gut auf Auxora an. CalciMedica erforscht auch das Potenzial der Auxora-Behandlung für andere akute Indikationen, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms.