Cartesian Therapeutics, Inc. gab positive Topline-Ergebnisse seiner Phase-2b-Studie mit Descartes-08 bei Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (MG) bekannt. Descartes-08, der führende Produktkandidat von Cartesian, ist eine autologe mRNA-entwickelte chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (mRNA CAR-T), die gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichtet ist. Es soll ambulant verabreicht werden, ohne dass eine lymphozytenabbauende Chemotherapie erforderlich ist, wie sie bei herkömmlichen CAR-T-Zelltherapien zum Einsatz kommt.

Descartes-08 wurde von der amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) als Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) und als Orphan Drug zur Behandlung von MG zugelassen. Überblick über die Studie und erste Ergebnisse: In der doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie der Phase 2b wurden insgesamt 36 stark vorbehandelte, hochsymptomatische MG-Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Descartes-08 oder Placebo, verabreicht als sechs wöchentliche ambulante Infusionen ohne vorausgehende Chemotherapie. Nach Abschluss der verblindeten Nachbeobachtung im Monat 3 der Studie konnten die Patienten, die ein Placebo erhielten, auf die Behandlung mit Descartes-08 umgestellt werden.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen sich der MG Composite (MGC) Score um fünf oder mehr Punkte verringerte. Dabei handelt es sich um ein 10 Punkte umfassendes, mit 60 Punkten gewichtetes Instrument, das sich aus ausgewählten Komponenten anderer validierter Skalen zur Messung des Schweregrads und der Auswirkungen der MG zusammensetzt. Während eine Verringerung um drei Punkte oder mehr im Allgemeinen als klinisch bedeutsam angesehen wird, wurde der strengere Endpunkt von fünf Punkten auf der Grundlage der klinischen Reaktionen gewählt, die in einer früheren Studie mit Descartes-08 bei MG beobachtet wurden. Sekundäre Endpunkte bewerteten die Sicherheit und Verträglichkeit sowie andere validierte MG-Schweregrad-Skalen, einschließlich Aktivitäten des täglichen Lebens (MG-ADL), Quantitative MG (QMG) und MG Quality of Life Revised Scale (MG-QoL-15R).

Der vorab spezifizierte primäre Wirksamkeitsdatensatz (n=26) bestand aus einer modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population aller Probanden, die an akademischen medizinischen Zentren eingeschrieben waren, mindestens eine Dosis Descartes-08 (n=14) oder Placebo (n=12) erhielten und mindestens eine Nachbeobachtung des MGC-Scores nach der Basislinie abschlossen. Der Sicherheitsdatensatz umfasste alle Probanden, die mindestens eine Dosis von Descartes-08 (n=19) oder Placebo (n=17) erhalten hatten. Primärer Endpunkt Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit statistischer Signifikanz in der vorab spezifizierten mITT-Wirkungspopulation. Bei 71% (10/14) der mit Descartes-08 behandelten Patienten wurde eine Verbesserung des MGC-Scores um 5 Punkte oder mehr im Monat 3 beobachtet, verglichen mit 25% (3/12) der mit Placebo behandelten Patienten (p=0,018).

Darüber hinaus erreichte die Studie auch ihren primären Endpunkt mit statistischer Signifikanz in der Per-Protocol-Population. Bei 69% (11/16) der mit Descartes-08 behandelten Patienten wurde eine Verbesserung des MGC-Scores um 5 Punkte oder mehr im Monat 3 beobachtet, verglichen mit 33% (5/15) der mit Placebo behandelten Patienten (p=0,048). Sekundäre Endpunkte In Übereinstimmung mit den zuvor berichteten Ergebnissen aus dem offenen Teil der Phase-2a-Studie zeigten sich bei den Respondern von Descartes-08 im Monat 3 deutliche Verbesserungen auf allen MG-Schweregradskalen (durchschnittliche MG-ADL = -5,6; MGC= -8,3; QMG = -5,0; QoL-15r = -7,9). Die in Monat 3 beobachteten Verbesserungen hielten an oder verbesserten sich weiter bei den Patienten, die bei den Nachuntersuchungen in Monat 4 (n=5) und Monat 6 (n=3) untersucht wurden, zum Stichtag 19. Juni 2024.

Sicherheitsergebnisse Descartes-08 weist weiterhin ein günstiges Sicherheitsprofil auf, das eine ambulante Verabreichung ohne lymphozytenabbauende Chemotherapie ermöglicht. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen des offenen Phase 2a-Teils der Studie wurde Descartes-08 gut vertragen, und die unerwünschten Ereignisse waren vorübergehend und meist leicht. Insbesondere gab es keine Fälle von Zytokinfreisetzungssyndrom und keine Fälle von Immuneffektorzellen-assoziierter Neurotoxizität.

Aktualisierte Ergebnisse der offenen Phase 2a-Studie: Cartesian gab auch positive aktualisierte Ergebnisse von zwei Patienten bekannt, die in den offenen Teil der Phase 2a-Studie aufgenommen wurden. Bei beiden behandelten Patienten kam es zu einer raschen Verbesserung der klinischen Werte und die Symptome blieben bis zu einem Jahr nach der Behandlung mit einem zweiten Zyklus minimal. Der zeitliche Verlauf und das Ausmaß des Ansprechens auf die Behandlung waren ähnlich wie bei der Erstbehandlung der Patienten.

Vier der sieben Patienten aus dem Phase-2a-Teil der Studie haben mindestens ein Jahr lang nach der ersten Verabreichung klinisch bedeutsame Reaktionen gezeigt. Das Unternehmen hatte zuvor positive Langzeit-Follow-up-Daten aus der Phase 2a-Studie bekannt gegeben, in der Descartes-08 ambulant und ohne vorausgehende Chemotherapie verabreicht wurde. In der einjährigen Nachbeobachtungsphase wurden eine dauerhafte Abreicherung der Autoantikörper und klinisch bedeutsame Verbesserungen der MG-Schweregrade beobachtet.

Die Daten wurden anschließend in einer mündlichen Sitzung auf der 27. Jahrestagung der American Society of Gene and Cell Therapy im Mai 2024 vorgestellt.