Celldex Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass auf dem Jahreskongress 2023 der European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) aktualisierte Daten aus der klinischen Phase-1b-Mehrfachdosis-Studie des Unternehmens zur chronischen spontanen Urtikaria (CSU) und neue Daten aus der cholinergen Phase-1b-Einfachdosis-Kohorte, die in die Studie zur chronisch induzierbaren Urtikaria (CIndU) einbezogen ist, vorgestellt wurden. Barzolvolimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch die Rezeptor-Tyrosinkinase KIT mit hoher Spezifität bindet und deren Aktivität, die für die Funktion und das Überleben von Mastzellen erforderlich ist, wirksam hemmt. Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit CSU sind begrenzt und es gibt keine zugelassenen Therapien für Patienten, die nicht auf Omalizumab ansprechen.

Bei der Phase-1b-Studie von Celldex handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie, in der die Sicherheit mehrerer aufsteigender Dosen von Barzolvolimab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CSU untersucht werden soll, die trotz Behandlung mit Antihistaminika symptomatisch bleiben. Etwa 40% der Patienten mit CSU berichten über begleitende Episoden von Angioödemen, die sich typischerweise als Schwellungen der Lippen, der Wangen, der Augenpartie, der Arme, der Beine oder der Sexualorgane äußern1. Patienten mit CSU und Angioödemen haben in der Regel erhebliche negative Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, die täglichen Aktivitäten und die Produktivität bei der Arbeit im Vergleich zu Patienten mit CSU, die keine Angioödeme haben. Daten zur klinischen Aktivität: Celldex hat auf der Jahrestagung 2023 der American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) vorläufige Phase-1b-Daten zu CSU vorgestellt.

Die Kohorten mit 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg und 3,0 mg/kg hatten die Studienteilnahme bis zu 24 Wochen abgeschlossen; 6 von 9 Patienten in der Kohorte mit 4,5 mg/kg hatten die Studie bis zum Besuch in Woche 20 abgeschlossen (die letzte Barzolvolimab-Dosis wurde nach 8 Wochen verabreicht). Die Studie ist nun abgeschlossen. Auf der EAACI 2023 präsentierte Celldex Daten zur vollständigen 24-wöchigen Erfahrung für die 4,5 mg/kg-Kohorte und Daten zu den Auswirkungen von Angioödemen in allen Studienkohorten.

45 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CSU, die auf Antihistaminika nicht ansprechen, wurden in die Studie aufgenommen und behandelt [35 Barzolvolimab (n=9 in 0,5 mg/kg; n=8 in 1,5 mg/kg; n=9 in 3,0 mg/kg; n=9 in 4,5 mg/kg) und 10 Placebo]. Die Daten für die 0,5 mg/kg- und die Placebo-Gruppe werden im Folgenden nur bis Woche 12 dargestellt, da die meisten Patienten aus diesen Gruppen erwartungsgemäß vor Woche 24 erhebliche Symptome hatten und die Nachbeobachtung abbrachen. Zwei Patienten haben nicht alle Dosen der Studienbehandlung erhalten [4,5 mg/kg (1), Placebo (1)].

Diese Daten zeigen, dass mehrere Dosen von Barzolvolimab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CSU, die refraktär gegenüber Antihistaminika sind, einschließlich Patienten mit vorheriger Omalizumab-Behandlung, zu einem raschen dosisabhängigen Rückgang von Juckreiz und Nesselsucht mit dauerhafter und lang anhaltender Symptomkontrolle führten. Die mittlere Reduktion der Urtikaria-Aktivität (UAS7) in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert betrug 80% in der 1,5 mg/kg-Dosisgruppe (n=7), 70% in der 3,0 mg/kg-Dosisgruppe (n=6) und 77% in der 4,5 mg/kg-Dosisgruppe (n=7). Das vollständige Ansprechen (UAS7=0) in Woche 24 betrug 57% in der 1,5 mg/kg-Dosisgruppe, 67% in der 3,0 mg/kg-Dosisgruppe und 43% in der 4,5 mg/kg-Dosisgruppe.

Die gut kontrollierte Erkrankung (UCT= 12) lag in Woche 24 bei 75% in der 1,5 mg/kg-Dosisgruppe, 67% in der 3,0 mg/kg-Dosisgruppe und 67% in der 4,5 mg/kg-Dosisgruppe. In der Nachbeobachtungsphase waren 71% (10 von 14) der Patienten, die mit einer Dosis von 1,5 mg/kg oder höher behandelt worden waren und in Woche 12 ein vollständiges Ansprechen (UAS7=0) gezeigt hatten, in Woche 24 weiterhin urtikariafrei. Eine tiefgreifende und dauerhafte Verbesserung der Angioödem-Symptome, gemessen anhand des Angioödem-Aktivitäts-Scores über 7 Tage (AAS7), wurde in allen untersuchten Dosierungen erreicht, wobei eine anhaltende Aktivität bei den Dosierungen von 1,5 mg/kg und höher beobachtet wurde.

31 Patienten, die an der Studie teilnahmen (n=26 Barzolvolimab; 5=Placebo), berichteten bei Studienbeginn über Angioödem-Aktivität. 86% der mit Barzolvolimab behandelten Patienten mit einer Dosis von 1,5 mg/kg oder mehr waren in Woche 12 frei von Angioödemen und 83% waren in Woche 24 frei von Angioödemen. Zusammenfassung der Ergebnisse der cholinergen Phase 1b von Barzolvolimab (CIndU) Chronisch induzierbare Urtikaria sind Formen der Urtikaria, die einen zurechenbaren Auslöser haben, der typischerweise zu Quaddeln (Nesselsucht) oder Angioödemen führt.

Die cholinerge Urtikaria, eine Form der CindU, wird durch körperliche Betätigung oder passive Erwärmung ausgelöst und ist durch juckende Quaddeln/Quaddeln gekennzeichnet, die beim Schwitzen auftreten. Derzeit gibt es außer Antihistaminika keine zugelassenen Therapien für chronische induzierbare Urtikaria. Die Patienten versuchen, die mit ihrer Krankheit verbundenen Symptome durch Vermeidung der Auslöser in den Griff zu bekommen. Daten zur klinischen Aktivität: In dieser offenen Phase-1-Studie erhielt eine Kohorte von Patienten mit antihistaminrefraktärer cholinerger Urtikaria (n=9) eine einmalige intravenöse 3,0 mg/kg Barzolvolimab-Dosis mit einer 12-wöchigen Nachbeobachtungszeit.

Zu den Untersuchungen gehörten Provokationstests mittels pulsgesteuerter Ergometrie (PCE; vollständige Reaktion, CR=keine Quaddelbildung innerhalb von 40 Minuten nach Testbeginn), Urtikaria-Kontrolltests (UCT), Bewertungen der Lebensqualität sowie die Messung der zirkulierenden Tryptase und des Stammzellfaktors und der Mastzellzahl der Haut. Die Sicherheitsbewertung umfasste unerwünschte Ereignisse und die Überwachung des klinischen Labors. Die auf der EAACI 2023 vorgestellten Daten umfassen Behandlungs- und Sicherheitsdaten über 12 Wochen.

56% (5/9) der Patienten erreichten ein komplettes Ansprechen (negativer Test) bei PCE-Provokationstests mit nur einer Dosis Barzolvolimab, und die meisten Reaktionen blieben bis zur Woche 12 bestehen. Der PCE-Test umfasste eine kontrollierte Übung auf einem stationären Fahrrad mit Überwachung der Entwicklung von Juckreiz und Quaddeln. 63% (5/8) der Patienten berichteten über eine gut kontrollierte Erkrankung (UCT =12) in Woche 8 und 50% (4/8) in Woche 12.

100% (6/6) der Patienten, die über Messungen der Lebensqualität (QoL) in Woche 8 berichteten, hatten klinisch signifikante Verbesserungen der QoL. Diese Verbesserungen der Lebensqualität hielten bei der Mehrheit der Patienten (5/7, 71%) bis Woche 12 an. Die Kinetik der Tryptase- und Mastzellenreduktion spiegelte die klinische Aktivität wider.