Codiak BioSciences, Inc. gab den Beginn der Patientenverabreichung in der klinischen Phase-1-Studie mit exoASO-STAT6 bekannt. exoASO-STAT6 ist ein Exosom-Kandidat für die Präzisionsmedizin, der selektiv Antisense-Oligonukleotide abgeben soll, um die STAT6-Signalübertragung in tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) zu unterbrechen und eine Anti-Tumor-Immunantwort auszulösen. exoASO-STAT6 ist Codiaks drittes klinisches Programm und das erste, das einen systemisch verabreichten Exosom-basierten Arzneimittelkandidaten untersucht.
Die klinische Studie der Phase 1 wird die Sicherheit, Verträglichkeit, Biomarker und die vorläufige Anti-Tumor-Aktivität von exoASO-STAT6 bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC), Patienten mit Lebermetastasen von primärem Magenkrebs und kolorektalem Krebs (CRC) untersuchen. In die Studie sollen Patienten in vier Kohorten mit aufeinander aufbauenden Dosen aufgenommen werden, wobei die Probanden in den ersten Kohorten zweiwöchentlich exoASO-STAT6 über einen Zeitraum von 28 Tagen intravenös verabreicht bekommen. Letztendlich können bis zu 30 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Erste Phase-1-Daten werden in der ersten Hälfte des Jahres 2023 erwartet. TAMs fördern das Tumorwachstum, indem sie einen immunsuppressiven M2-Phänotyp aufweisen. Die Umprogrammierung von TAMs in einen pro-inflammatorischen M1-Phänotyp könnte ein überzeugender Ansatz sein, um eine Anti-Tumor-Immunität zu induzieren. Der M2-Phänotyp wird durch wichtige Transkriptionsfaktoren wie STAT6 gesteuert, die sich bei früheren Ansätzen als schwierig erwiesen haben, selektiv in TAMs zu wirken. Codiak plant, exoASO-STAT6 zunächst für primäre Krebserkrankungen der Leber zu entwickeln, bei denen die STAT6-Expression mit einem schlechten Überleben korreliert ist.
In mehreren präklinischen In-vivo-Studien hat exoASO-STAT6 als Einzelwirkstoff eine starke Aktivität gezeigt, einschließlich einer >90%igen Hemmung des Tumorwachstums und eines 50-80%igen vollständigen Ansprechens. In HCC-Modellen führte exoASO-STAT6 zu einem signifikanten Knockdown der STAT6-mRNA, dämpfte das Tumorwachstum und führte bei 50% der Mäuse zu einer vollständigen Remission der Tumorläsionen. Diese Anti-Tumor-Aktivität wurde noch verstärkt (75% komplette Remissionen), wenn exoASO-STAT6 zusammen mit Anti-PD1-Antikörpern verabreicht wurde. Die Aktivität der Monotherapie ging mit einer Umgestaltung der Mikroumgebung des Tumors einher, einschließlich einer signifikanten Vermehrung von M1-ähnlichen Makrophagen und der Induktion einer adaptiven Anti-Tumor-Immunantwort, die eine Tumoreliminierung ermöglichte. Codiaks firmeneigene engEx-Plattform wurde entwickelt, um die Entwicklung von Exosomen-Therapeutika für ein breites Spektrum von Krankheiten zu ermöglichen und diese reproduzierbar und in großem Maßstab nach pharmazeutischen Standards herzustellen. Codiak nutzt die inhärente Biologie, die Funktion und das Verträglichkeitsprofil von Exosomen und entwickelt engEx-Exosomen, die potente Arzneimittelmoleküle tragen und schützen, selektiv verabreicht werden und die gewünschte Pharmakologie an den gewünschten Gewebe- und Zellorten hervorrufen. Mit seiner engEx-Plattform versucht Codiak, den Tropismus und die Verteilung zu steuern, indem es Exosomen so konstruiert, dass sie auf ihrer Oberfläche spezifische zielgerichtete Wirkstoffkomponenten wie Proteine, Antikörper/Fragmente und Peptide einzeln oder in Kombination tragen. Die Wissenschaftler von Codiak haben zwei exosomale Proteine identifiziert, die als Oberflächen- und Luminalgerüst dienen. Durch das Engineering der Exosomenoberfläche oder des Lumens und die Optimierung des Verabreichungsweges zielt Codiak darauf ab, engEx-Exosomen an die gewünschte Zelle und das gewünschte Gewebe zu liefern, um das Wirkstoffziel selektiver anzusprechen und so den therapeutischen Index durch Verbesserung der Wirksamkeit und Verringerung der Toxizität zu erhöhen.