Cyclerion Therapeutics, Inc. gab positive Topline-Daten in seiner klinischen Studie zu CY6463 zur potenziellen Behandlung von mitochondrialer Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallartigen Episoden (MELAS) bekannt. Chad Glasser, Pharm.D., Direktor der klinischen Forschung bei Cyclerion Therapeutics, wird die Ergebnisse dieser klinischen Studie im Rahmen des Clinical Trial Updates Panel auf dem United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF) Mitochondrial Medicine 2022 Symposium vorstellen, das vom 8. bis 11. Juni 2022 in Phoenix, Arizona, stattfindet. CY6463 ist ein positiver allosterischer Modulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC), die die endogene NO-Signalisierung verstärkt, ein Signalweg, der mit der mitochondrialen Biogenese und Funktion in Verbindung gebracht wird.

In dieser offenen, einarmigen Studie mit dem einmal täglich oral einzunehmenden sGC-Stimulator bei acht MELAS-Patienten wurden Verbesserungen bei einer Reihe von Biomarkern festgestellt, darunter mitochondriale, mit der Krankheit assoziierte Biomarker wie Laktat und GDF-15, eine breite Palette von Entzündungs-Biomarkern, der zerebrale Blutfluss und die funktionelle Konnektivität zwischen neuronalen Netzwerken. Diese positiven Auswirkungen nach 29 Tagen der Einnahme wurden durch Korrelationen zwischen verschiedenen Endpunkten unterstützt und waren bei Patienten mit einer höheren Ausgangsbelastung ausgeprägter. Nach Absetzen der CY6463-Dosierung wurde bei mehreren Biomarkern eine Rückkehr zu den Ausgangswerten beobachtet.

CY6463 wurde gut vertragen, es traten keine unerwünschten Ereignisse auf, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, und die Pharmakokinetik (PK) entsprach den Ergebnissen der Phase 1-Studie an gesunden Freiwilligen. Die positiven Daten dieser Studie untermauern das Potenzial von CY6463, dem ersten und einzigen ZNS-penetrierenden sGC-Stimulator in der klinischen Entwicklung, Menschen mit MELAS therapeutischen Nutzen zu bringen. Highlights der Studie: Die einarmige, offene Studie umfasste acht Teilnehmer, die ein breites Spektrum der Krankheitslast abdeckten. 6 der 8 Teilnehmer (75%) nahmen außerdem täglich Arginin oder Citrullin oral ein, Vorstufen von Stickstoffmonoxid, die derzeit zur Standardbehandlung von MELAS-Patienten gehören.

CY6463 wurde gut vertragen; es gab keine Berichte über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) oder Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AEs). Das PK-Profil und die Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und im Plasma stimmten mit den Expositionen überein, die in Phase-1-Studien mit gesunden Freiwilligen beobachtet wurden. Auswirkungen wurden in mehreren Bereichen der Krankheitsaktivität beobachtet: Verbesserungen bei Biomarkern, die mit der mitochondrialen Funktion assoziiert sind, einschließlich Laktat und GDF-15.

Diese Veränderungen korrelierten miteinander und mit den CY6463-Plasmakonzentrationen, Verbesserungen bei einer breiten Palette von Entzündungs-Biomarkern, Erhöhungen des zerebralen Blutflusses in allen Gehirnregionen. Diese Veränderungen korrelierten mit der klinischen Verbesserung, die anhand der PGIC-Skala (Patient Global Impression of Change) bewertet wurde. Die funktionelle Konnektivität zwischen den Hirnregionen und die Aktivierung der okzipitalen Hirnregionen als Reaktion auf den visuellen Stimulus, gemessen mit der fMRI BOLD, nahmen zu.