Cyclerion Therapeutics, Inc. nahm an einem von der United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF) veranstalteten Webinar teil. Das Unternehmen teilte weitere positive klinische Daten aus seiner Signalsuchstudie zu CY6463 mit, dem ersten ZNS-penetrierenden sGC-Stimulator seiner Klasse bei Patienten mit mitochondrialer Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallartigen Episoden (MELAS). Die Daten aus der offenen Studie mit 8 Teilnehmern zeigen, dass CY6463 gut vertragen wurde. Es gab keine Berichte über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) oder Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AEs), und es zeigten sich Verbesserungen bei mehreren mitochondrialen Erkrankungen assoziierten Biomarkern, entzündlichen Biomarkern, dem zerebralen Blutfluss und der funktionellen Konnektivität zwischen neuronalen Netzwerken.

Das Webinar beinhaltete Einblicke in die MELAS- und Mitochondrien-Gemeinschaft von Philip Yeske, Ph.D., Science & Alliance Officer von UMDF, und die Perspektive der MELAS-Klinikforscherin Amel Karaa, M.D., Assistenzprofessorin und Direktorin des Mitochondrial Disease Program und des Lysosomal Disorders Program an der Harvard Medical School und dem Massachusetts General Hospital sowie jüngste Präsidentin der Mitochondrial Medicine Society, zu den Auswirkungen und möglichen Folgen dieser Daten für Patienten mit MELAS. Mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden (MELAS) ist eine der komplexesten Orphan-Krankheiten, die mehrere Organsysteme, einschließlich des ZNS, mit unterschiedlichen Schweregraden und ohne zugelassene Therapien betrifft. MELAS wird durch einige der häufigsten mitochondrialen DNA-Mutationen verursacht, die sich auf die mitochondriale tRNA auswirken, und führt zu großen familiären Häufungen primärer mitochondrialer Erkrankungen (PMD)... Man schätzt, dass etwa 1 von 4.300 Personen eine mitochondriale Erkrankung hat, und ~80% der Personen mit mitochondrialer Erkrankung haben Symptome im ZNS. Der ungedeckte Bedarf bei MELAS ist immens, die Symptome können praktisch jedes Organ betreffen und verursachen neben neurologischen Manifestationen auch starke Müdigkeit, Muskelschwäche und Schmerzen. Die Lebenserwartung wird auf ~17 Jahre ab dem Auftreten von ZNS-Symptomen geschätzt. Die Krankheit beeinträchtigt die Fähigkeit der Betroffenen, unabhängig zu leben, führt zu sozialer Isolation und einer insgesamt reduzierten Lebensqualität.

CY6463 ist der erste ZNS-penetrierende sGC-Stimulator, der als symptomatische und potenziell krankheitsmodifizierende Therapie für schwere ZNS-Erkrankungen entwickelt wird. Der Stickstoffmonoxid (NO)-lösliche Guanylatzyklase (sGC)-zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP)-Signalweg ist ein grundlegender Mechanismus, der wichtige Aspekte der Physiologie im gesamten Körper präzise steuert. Im ZNS reguliert der NO-sGC-cGMP-Signalweg verschiedene und wichtige biologische Funktionen wie die neuronale Funktion, die Neuroinflammation, die zelluläre Bioenergetik und die Gefäßdynamik.

Obwohl dieser Mechanismus in der Peripherie bereits erfolgreich mit verschiedenen Medikamenten angegangen wurde, muss er im ZNS noch therapeutisch genutzt werden. Man geht davon aus, dass eine gestörte NO-sGC-cGMP-Signalübertragung eine wichtige Rolle bei der Entstehung vieler neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Erkrankungen und anderer Störungen spielt, die mit kognitiven Beeinträchtigungen einhergehen. Als sGC-Stimulator wirkt CY6463 als positiver allosterischer Modulator, um das sGC-Enzym für NO zu sensibilisieren, die Produktion von cGMP zu erhöhen und dadurch die endogene NO-Signalisierung zu verstärken. Indem CY6463 und andere sGC-Stimulatoren die mangelhafte NO-sGC-cGMP-Signalübertragung kompensieren, könnten sie ein breites therapeutisches Potenzial zur Verbesserung der Kognition und Funktion bei Menschen mit schweren ZNS-Erkrankungen haben.