Day One Biopharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass die US Food and Drug Administration (FDA) den Zulassungsantrag (NDA) für Tovorafenib als Monotherapie bei rezidivierendem oder progressivem pädiatrischem niedriggradigem Gliom (pLGG) angenommen hat. Die FDA hat dem Antrag Vorrang eingeräumt und den 30. April 2024 als Zieldatum für die Umsetzung des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) festgelegt. Die FDA plant derzeit keine Sitzung eines beratenden Ausschusses, um den Antrag zu diskutieren.

pLGG ist der häufigste Hirntumor, der bei Kindern diagnostiziert wird. Die Patienten leiden unter schwerwiegenden tumor- und behandlungsbedingten Morbiditäten, die ihren Lebensweg beeinflussen können. Für die überwiegende Mehrheit der Patienten, die einen Rückfall erleiden, gibt es keine Standardbehandlung und keine zugelassene Therapie. Der Zulassungsantrag basiert auf den Ergebnissen der offenen, zulassungsrelevanten Phase-2-Studie, in der Tovorafenib als einmal wöchentliche Monotherapie bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis 25 Jahren mit rezidiviertem oder progressivem pLGG untersucht wurde.

Aktualisierte Daten wurden vor kurzem bekannt gegeben, als das Unternehmen den Abschluss des rollierenden NDA-Antrags am 11. September 2023 ankündigte. Es wird erwartet, dass neue, detaillierte Daten auf einer bevorstehenden medizinischen Konferenz vorgestellt werden. Im Rahmen des Priority Review Voucher-Programms der FDA für seltene pädiatrische Erkrankungen kann das Unternehmen einen Gutschein erhalten, wenn es eine Zulassung für eine zulässige Indikation erhält, der eingelöst werden kann, um eine vorrangige Prüfung für einen nachfolgenden Zulassungsantrag für einen anderen Produktkandidaten zu erhalten.

Das pädiatrische niedriggradige Gliom (pLGG) ist der häufigste Hirntumor, der bei Kindern diagnostiziert wird, und macht 30% - 50% aller Tumoren des zentralen Nervensystems aus. BRAF-Wildtyp-Fusionen sind die häufigsten krebsverursachenden genomischen Veränderungen bei pLGG. Diese genomischen Veränderungen finden sich auch bei schweren erwachsenen und pädiatrischen soliden Tumoren.

Ein pädiatrisches niedriggradiges Gliom kann die Gesundheit eines Kindes je nach Größe und Lokalisation des Tumors in vielerlei Hinsicht beeinträchtigen, einschließlich des Verlusts des Sehvermögens und der motorischen Funktionsstörung. Für die große Mehrheit der Patienten mit pLGG gibt es keine zugelassenen Therapien, und die derzeitigen Behandlungsansätze sind mit potenziellen akuten und lebenslangen Nebenwirkungen verbunden. Während die meisten Kinder mit pLGG ihren Krebs überleben, müssen Kinder, die nach einer Operation keine Remission erreichen, jahrelang mit einer zunehmend aggressiven Behandlung rechnen.

Aufgrund der indolenten Natur von pLGG erhalten die Patienten in der Regel eine mehrjährige systemische Therapie. FIREFLY-1 untersucht Tovorafenib als einmal wöchentliche Monotherapie bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis 25 Jahren mit rezidiviertem oder progredientem pLGG, die eine bekannte aktivierende BRAF-Veränderung aufweisen. Die Studie wird in Zusammenarbeit mit dem Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium (PNOC) durchgeführt.

Der primäre Endpunkt ist die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als der Anteil der Patienten mit bestätigtem Ansprechen auf der Grundlage der Response Asessment for Neuro-Oncology High Grade Glioma (RANO-HGG) Kriterien. Zu den sekundären und explorativen Endpunkten gehören die Gesamtansprechrate auf der Grundlage der RAPNO-LGG-Kriterien (Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology Low-Grade Glioma), der RANO-LGG-Kriterien (Response Assessment for Neuro-Oncology Low-Grade Glioma) und der volumetrischen Analysen, das progressionsfreie Überleben, die Sicherheit, die funktionellen Ergebnisse und die Messung der Lebensqualität. RANO-HGG, RANO-LGG und RAPNO-LGG werden durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung bewertet.

Das Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium (PNOC) ist ein internationales Konsortium mit Studienzentren in den Vereinigten Staaten, Kanada, Europa und Australien, das sich der Entwicklung neuer Therapien für Kinder und junge Erwachsene mit Hirntumoren verschrieben hat. Tovorafenib ist ein oral zu verabreichender, hochselektiver RAF-Kinase-Inhibitor vom Typ II, der auf ein Schlüsselenzym des MAPK-Signalwegs abzielt und bei primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen solider Tumoren untersucht wird. Tovorafenib wurde bisher an über 325 Patienten untersucht und wird derzeit in zwei zulassungsrelevanten klinischen Studien für pLGG geprüft.

Tovorafenib wird auch allein oder als Kombinationstherapie bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder progressiven soliden Tumoren mit MAPK-Signalweg-Aberrationen (FIRELIGHT-1) untersucht. Tovorafenib wurde von der US Food and Drug Administration (FDA) als Breakthrough Therapy und Rare Pediatric Disease für die Behandlung von Patienten mit pLGG, die eine aktivierende RAF-Veränderung aufweisen, zugelassen. Tovorafenib hat außerdem von der FDA den Orphan Drug Status für die Behandlung von malignen Gliomen und von der Europäischen Kommission den Orphan Drug Status für die Behandlung von Gliomen erhalten.